De portaalsite voor zeldzame ziekten en weesgeneesmiddelen

De precieze prevalentie is niet gekend, maar wordt geschat tussen 1/5.000 en 1/10.000.

Congenitaal hypogonadotroop hypogonadisme (CHH) is geïsoleerd wanneer de deficiëntie beperkt blijft tot de gonadotrope as. Diagnose wordt doorgaans gesteld tijdens de adolescentie vanwege afwezige of onvolledige puberale ontwikkeling, maar kan vermoed worden bij de geboorte van mannen met micropenis (vaak geassocieerd met cryptorchisme). Latere diagnose tijdens de volwassenheid is mogelijk, maar minder frequent als gevolg van infertiliteit. Geïsoleerd CHH kan geassocieerd zijn met normale reukzin (normosmisch CHH) of met anosmie/hyposmie met hypoplasie of aplasie van reukkolven (syndroom van Kallmann). Onbehandelde volwassen mannen vertonen afwezige of verminderde virilisatie en hebben meestal verminderde botdensiteit en spiermassa, verminderd testiculair volume (minder dan 4 mL), erectiestoornis, verminderd libido, en infertiliteit. Onbehandelde volwassen vrouwen ervaren nagenoeg altijd primaire amenorroe met afwezig, weinig of zelfs normaal schaamhaar en borstontwikkeling. Syndroom van Kallmann kan geassocieerd zijn met bijkomende anomalieën, waaronder sensorineurale doofheid, nieragenesie, en defecten van de middellijn.

Geïsoleerd CHH is het resultaat van deficiënte productie, secretie of actie van gonadotropine-vrijzettend hormoon (GnRH), het meester-hormoon dat de reproductieve as reguleert. Dit is vaak het gevolg van een falen van GnRH-neuronen in de hypothalamus om te differentiëren, ontwikkelen (syndroom van Kallmann) of GnRH af te scheiden. Bij een subgroep van de patiënten is het defect te wijten aan GnRH-resistentie in gonadotrope cellen in de hypofyse (e.g. mutaties met functieverlies in GnRH-receptor). Er werden reeds vele genen geïmpliceerd in de pathogenese.

Diagnose is gebaseerd op klinische evaluatie van het hypogonadisme, en op testen van hormonen ter bevestiging van de deficiënties van gonadotropinen (FSH en LH) veroorzaakt door GnRH-deficiëntie. Laboratoriumonderzoek dient uitgevoerd te worden in de eerste zes levensmaanden, of na de leeftijd van 12-13 jaar. Mogelijke verdere onderzoeken zijn onder meer voorgeschiedenis van familie en patiënt, testen voor anosmie en gehoorverlies, en MRI om anomalieën van bulbus en/of sulcus olfactorius te identificeren. De huidige toename van het gebruik van 'next generation sequencing' (gericht exoom) in de klinische praktijk laat echter toe causale genen te identificeren zonder noodzakelijkerwijs een grondige zoektocht naar geassocieerde verschijnselen te moeten vervolledigen.

Differentiële diagnoses zijn onder meer andere oorzaken van micropenis en cryptorchisme bij de geboorte (syndromaal of geïsoleerd), tijdelijk hypogonadotroop hypogonadisme (geassocieerd met constitutionele vertraging van groei en puberteit), functioneel hypogonadotroop hypogonadisme geassocieerd met beperkte inname van calorieën of ondervoeding, hypothyreoïdie, en secundaire oorzaken van HH (tumoren/adenomen of infiltraties van hypothalamus-hypofyse (ijzerstapeling), door chirurgie of stralingstherapie geïnduceerde restverschijnselen, alsook andere endocriene aandoeningen).

Monitoring van anomalieën geassocieerd met syndroom van Kallmann met behulp van foetale echografie kan nuttig zijn, maar genetische prenatale diagnose wordt doorgaans niet overwogen vanwege de goede prognose en de gangbare afwezigheid van ernstige invaliditeit.

De overervingspatronen van congenitaal hypogonadotroop hypogonadisme variëren, en omvatten onder meer X-gebonden recessieve, autosomaal recessieve, autosomaal dominante, oligogene, en sporadische vormen. Overeenkomstig erfelijkheidsadvies dient aangeboden te worden.

CHH is een van de zeldzame behandelbare oorzaken van mannelijke infertiliteit. Een tijdige diagnose en behandeling om puberteit te induceren kan voordelig zijn voor seksuele, skeletale en metabole gezondheid, en kan helpen enkele van de mogelijke psychologische effecten te minimaliseren. In de meeste gevallen kan vruchtbaarheid geïnduceerd worden met behulp van gespecialiseerde behandelingsregimes, die best worden uitgevoerd in een referentiecentrum, en doorgaans vereisen patiënten levenslange behandeling en monitoring om seksuele functie en secundaire geslachtskenmerken te behouden, maar zo'n 10 tot 20% van de patiënten vertoont spontaan herstel van de voortplantingsfunctie en sommige mannen lijken omkering van de ziekte aan te houden na stopzetting van de hormoontherapie.

De prognose is doorgaans goed; de uitkomst van de fertiliteit hangt, vooral bij getroffen mannen, af van de ernst van de deficiëntie van geslachtshormoon en de leeftijd bij initiatie van de behandeling. Zeldzame gevallen van volledige genezing werden reeds beschreven.