De portaalsite voor zeldzame ziekten en weesgeneesmiddelen

De prevalentie is niet gekend. Op basis van genoomwijde studies wordt deze echter geschat op 1 op 500 individuen met een neurologische ontwikkelingsstoornis.

Patiënten met syndroom van Kleefstra (KS) hebben een typisch voorkomen van het aangezicht, bestaande uit brachy-/microcefalie, hypoplasie van middengezicht, wenkbrauwen met ongewone vorm, synophrys, ronde cupidoboog van bovenlip, volledig geëverteerde onderlip, uitstekende tong, en prognathie. Met het ouder worden, worden de gelaatskenmerken grover. Dentale anomalieën, zoals retentie van melkgebit, worden ook waargenomen. Het geboortegewicht is normaal, maar de helft van de kinderen lijdt later aan obesitas. Hypotonie in de kindertijd veroorzaakt motorische achterstand, maar de meeste kinderen kunnen zelfstandig lopen tegen de leeftijd van 2 of 3 jaar. De meeste patiënten hebben matige tot ernstige intellectuele achterstand met expressieve taalachterstand en weinig spraakontwikkeling (niet-verbale communicatie is mogelijk). Bijkomende kenmerken zijn onder meer congenitale hartmalformaties (interauriculaire communicatie, ventrikelseptumdefecten, bicuspide aortaklep, stenose van pulmonalisklep), genitale defecten bij mannen (hypospadie, cryptorchisme, micropenis), renale defecten (hydronefrose, chronische nierinsufficiëntie, niercysten, vesico-ureterale reflux), epilepsie, recidiverende infecties, ernstige constipatie, en gehoorproblemen. In de adolescentie/volwassenheid kunnen gedragsproblemen optreden (agressieve/emotionele uitbarstingen, aandachtstekortstoornissen, zelfverminking en ernstige slaapstoornissen), die vaak samenvallen met regressie. Op autisme gelijkend gedrag kan bij sommige kinderen al vroeger opgemerkt worden.

De meeste klinische kenmerken van KS kunnen toegeschreven worden aan functieverlies van EHMT1, ofwel door een puntmutatie, ofwel door een microdeletie in de chromosomale regio 9q34.3 die leidt tot verlies van het hele gen. Dit gen codeert voor een enzym dat de functie van histonen modificeert en dat essentieel is voor normale ontwikkeling. Hoewel er geen duidelijke correlatie is tussen genotype en fenotype, vertonen individuen met een intragene pathogene variant van EHMT1 of een kleine (minder dan 1Mb) 9q34.3-deletie gelijkaardige klinische bevindingen, terwijl het fenotype van individuen met een relatief grotere 9q34.3-deletie (van minstens 1Mb) ernstiger lijkt, met meer uitgesproken intellectuele achterstand en meer comorbiditeiten. Longinfecties en vooral problemen door aspiratie lijken ernstiger te zijn bij individuen met een groter defect van 9q34.3. Een gelijkaardig fenotype wordt gerapporteerd bij patiënten met een mutatie met functieverlies in het gen KMT2C (7q36.1).

Diagnose van KS wordt gesteld aan de hand van de aanwezigheid van de typische klinische kenmerken en moleculair genetisch testen. De meeste gevallen zullen geïdentificeerd worden door ongericht genetisch testen, zoals chromosomale microarray, genpanels voor intellectuele achterstand, of sequentiebepaling van heel exoom of heel genoom. Gericht genetisch testen is mogelijk.

Differentiële diagnoses zijn onder meer syndromen van Down, Pitt-Hopkins, Smith-Magenis, Angelman, en Rett, en 2q23.1-microdeletiesyndroom.

Prenatale diagnose wordt aangeboden aan niet-getroffen ouders van een kind met KS, vooral in geval van parentaal mozaïcisme van de pathogene variant, of in geval van gebalanceerde chromosomale herschikkingen bij een van de ouders.

De meeste gevallen die werden gerapporteerd, zijn de novo opgetreden, maar familiale herhaling werd ook reeds geobserveerd. KS wordt in theorie autosomaal dominant overgedragen, maar de meerderheid van de patiënten plant zich niet voort.

Behandeling vereist een multidisciplinair team, gespecialiseerd in patiënten met verstandelijke beperkingen. Speciaal onderwijs en beroepstraining, in combinatie met spraaktherapie, fysio- en ergotherapie en sensorische integratietherapie worden aangeraden vanaf jonge leeftijd. Standaard behandeling is nodig voor diegenen met renale, cardiale en urologische problemen, en met gehoorverlies. Psychiatrische zorg samen met gedragsinterventie kan ook nodig zijn. Hartcontrole (voor aanwezigheid van aritmie), alsook intestinale en renale/urologische monitoring zijn aanbevolen. Medische opvolging is levenslang.

De prognose van KS is variabel, maar in de meeste gevallen is het geen levensbedreigende ziekte. De prognose is vooral gebaseerd op het voorkomen en de ernst van comorbiditeiten die kunnen optreden bij KS.