De portaalsite voor zeldzame ziekten en weesgeneesmiddelen

De geboorteprevalentie van MSUD wordt geschat op ongeveer 1/150.000 aan de hand van gepubliceerde en ongepubliceerde gegevens van pasgeborenenscreening. Klassieke MSUD neemt 50-75% van de gevallen voor zijn rekening.

De aanvang van klassieke MSUD treedt op in de neonatale periode (meestal 12 uur na de geboorte) met de aanwezigheid van een esdoornsiroopgeur van het oorsmeer, slecht eten en slaperigheid. Progressieve encefalopathie met lethargie, intermitterende apneu, stereotype bewegingen (beschreven als 'schermen' en 'fietsen') en opisthotonus treden op tijdens de eerste levensdagen. Zonder behandeling vinden, 7 tot 10 dagen later, coma en centrale ademhalingsinsufficiëntie plaats. Nog later kunnen katabole stress, infectie of letsel een acute, mogelijks fatale, leucine-intoxicatie met braken, veranderd bewustzijn, ataxie en acute dystonie bij peuters en hallucinaties, hyperactiviteit, focale dystonie, ataxie en choreoathetose bij kinderen en volwassenen veroorzaken.

MSUD wordt veroorzaakt door mutaties van genen die coderen voor de eerste 3 subeenheden van vertakte keten 2-ketozuurdehydrogenase (BCKAD). Deze genen zijn BCKDHA (19q13.1-q13.2) dat codeert voor E1a, BCKDHB (6q14.1) dat codeert voor E1b en DBT (1p31) dat voor E2 codeert. Mutaties leiden tot de accumulatie van vertakte keten aminozuren (vooral leucine) en vertakte keten alfa-ketozuren. Bij klassieke MSUD overheersen mutaties in BCKDHA.

Klassieke MSUD wordt snel gediagnosticeerd door tandem massaspectrometrie bij pasgeborenenscreening. Alternatief zijn geïsoleerde ketose en encefalopathie of esdoornsiroopgeur suggestief. Leucineconcentraties in plasma zijn sterk verhoogd, met een verhouding van leucine/valine/isoleucine ongeveer 4/2/1. Een plasmaconcentratie van allo-isoleucine >5umol/L is diagnostisch. Gas chromatografie-massaspectrometrie laat een verhoogde spiegel aan vertakte keten 2-ketozuren (BCKAs) in urine zien. Moleculair genetisch onderzoek kan causale mutaties identificeren en evenueel een subtype suggereren.

De differentiële diagnosen omvatten andere aangeboren metabole aandoeningen die geassocieerd zijn met overheersende neurologische aandoeningen, zoals defecten in de ureumcyclus, organische acidemieën (propionzuur-, methylmalonzuur- of isovaleriaanzuur-academieën, multipele carboxylase deficiëntie) en ketoacidose te wijten aan beta-ketothiolase-deficiëntie (zie deze termen). Bij zuigelingen sluit ketose in afwezigheid van significante metabole acidose, hyperammoniëmie en hypoglykemie veel aangeboren stofwisselingsziekten uit. Bij oudere kinderen met diabetische ketoacidose is de plasmaconcentratie aan valine hoger dan leucine.

Prenatale diagnostiek is mogelijk in families met een gekende ziekteveroorzakende mutatie.

De overerving gebeurt op autosomaal recessieve wijze en genetisch advies kan aangeboden worden.

Klassieke MSUD bij pasgeborenen is een medisch spoedgeval. Management van acute decompensatie vereist agressieve verhoging van eiwitanabolisme aan de hand van glucose plus insuline, intraveneuze lipiden, monitoring van aminozuren in plasma en isoleucine- en valinesupplementen. Hemodialyse is vaak nodig. Gestabiliseerde baby's hebben nood aan calorierijke, BCAA-vrije voedingsformules, een leucine-beperkt dieet en dienen zorgvuldig opgevolgd te worden bij een metabole kliniek. Patiënten moeten een streng levenslang dieet volgen en vereisen een speciale controle tijdens de zwangerschap. Orthotopische levertransplantatie is ook een effectieve behandeling.

De prognose is goed voor degenen die in een vroeg stadium gediagnosticeerd worden, onmiddellijk behandeld worden en een levenslang, strikt dieet volgen.