De portaalsite voor zeldzame ziekten en weesgeneesmiddelen

De prevalentie bedraagt ongeveer 1/70.000.

De ziekte kan zich manifesteren bij neonaten met langdurige geelzucht als gevolg van geconjugeerde hyperbilirubinemie, en/of cardiale symptomen. Hartafwijkingen zijn onder meer atresie of stenose van pulmonalisklep, atrium- en/of ventrikelseptumdefect, tetralogie van Fallot, en persisterende ductus arteriosus (zie deze termen). Cholestase manifesteert zich met geconjugeerde hyperbilirubinemie, hepatosplenomegalie, hypercholesterolemie, hypertriglyceridemie, en coagulopathie. Pruritus en xanthomen kunnen voorkomen. Kleine skeletafwijkingen zijn onder meer vlindervormige hemivertebrae (ongeveer 50% van de gevallen), en verkorting van radius, ulna en falangen. Typische gelaatskenmerken, indien aanwezig, zijn meestal zichtbaar vanaf de kindertijd en omvatten prominent voorhoofd, diepliggende ogen, opwaarts hellende ooglidspleten, hypertelorisme, platte neuswortel, en puntige kin. Oftalmische anomalieën zijn onder meer embryotoxon posterior (75% van de gevallen), anomalie van Axenfeld (zie deze term), pigmentretinopathie, en papillaire anomalieën en afwijkingen van de oogzenuwkop. Groeiachterstand, malabsorptie van vet (rachitis kan voorkomen), en soms ontwikkelingsachterstand komen voor. Kleine en dysplastische nieren (gangbaar bij AGS type 2), en hypothyreoïdie kunnen aanwezig zijn.

AGS is doorgaans het gevolg van mutaties in het gen JAG1 (20p12) (AGS type 1), dat codeert voor een ligand van de Notch-signaaltransductieweg. AGS type 2 is het gevolg van mutaties in het gen NOTCH2 (1p12).

De diagnose is gebaseerd op het klinische beeld en analyse van leverbiopten die chronische cholestase en schaarste van interlobulaire galwegen aantoont. Beeldvorming (abdominale echografie, cholangiografie) helpt de anatomie van de galwegen te identificeren. Screening voor oog- en skeletafwijkingen, alsook vasculaire en endocriene (schildklier) afwijkingen dient uitgevoerd te worden. Sequentiebepaling van DNA kan de diagnose bevestigen.

De differentiële diagnose omvat atresie van galwegen, congenitale leverfibrose, cystische fibrose, neonatale geelzucht, polycystische nierziekte, progressieve familiale intrahepatische cholestase, en tyrosinemie (zie deze termen).

Indien een pathogene mutatie werd geïdentificeerd, is prenatale genetische diagnose mogelijk aan de hand van DNA van chorionvilli of gecultiveerde amniocyten. Anderzijds kan gedetailleerde foetale echografie hart- en/of nieranomalieën identificeren, indien aanwezig.

Transmissie gebeurt autosomaal dominant, maar gereduceerde penetrantie (bij tot 50% van de gevallen) en somatisch mozaïcisme (~8%) komen geregeld voor.

Behandeling is niet specifiek en omvat dieet rijk aan koolhydraten en middellange- en lange-keten triglyceriden, en vitaminesupplementen. Pruritus kan verminderd worden door cholestyramine of rifampicine. Levertransplantatie kan vereist zijn voor patiënten met refractaire ziekte. Cardiale en vasculaire procedures kunnen vereist zijn voor significante symptomatische laesies.

De prognose is doorgaans gunstig, maar complicaties zoals cirrose, hemorragie van spataders, refractaire ascites, en spontane bacteriële peritonitis kunnen voorkomen. De ziekte stabiliseert meestal tussen de leeftijd van 4 en 10 jaar. Wanneer er sprake is van leverfalen en/of hartlaesies, verhoogt het risico op mortaliteit.