De portaalsite voor zeldzame ziekten en weesgeneesmiddelen

Hoewel de globale prevalentie niet gekend is, lijkt de ziekte wereldwijd voor te komen, maar met een hogere prevalentie bij Slavische populaties uit Centraal- en Oost-Europa als gevolg van een stichtermutatie. De gemiddelde prevalentie van Nijmegen-breuksyndroom (NBS) bij patiënten van Oost-Slavische afkomst (Wit-Rusland, Oekraïne, Rusland, en Litouwen) werd recent geschat op 1/1.000.000, en op basis van de frequentie van dragerschap wordt de prevalentie in de West-Slavische regio (Polen, Slowakije en Tsjechië) geschat op 1/330.000.

Klinische manifestaties zijn niet pathognomonisch, en vertonen variabele gradaties van ernst. De voornaamste verschijnselen zijn microcefalie, aanwezig bij de geboorte en progressief met de leeftijd, dysmorfe gelaatskenmerken (prominent middengezicht geaccentueerd door hellend voorhoofd en terugwijkende onderkaak), milde groeiretardatie, en, bij vrouwen, premature ovariële insufficiëntie. Er werden verschillende congenitale anomalieën gerapporteerd, onder meer van centraal zenuwstelsel (hydrocefalie, schizencefalie, arachnoïdale cysten), respiratoir stelsel (gespleten lip/gehemelte, choanale atresie), en urogenitaal systeem (hoefijzernier, ectopische/dystopische van nier, hypospadie, cryptorchisme, hypoplasie van ovarium), alsook milde skeletanomalieën (pre- en postaxiale polydactylie, hypoplastische of gedupliceerde duim, clinodactylie van vijfde vinger). Café-au-lait vlekken en/of vitiligo worden vaak waargenomen, en bij sommige patiënten komen multipele gepigmenteerde naevi voor. Overige voorname manifestaties zijn onder meer immuundeficiëntie met recidiverende luchtweginfecties, sterke predispositie voor maligniteiten (vooral lymfoïd, maar solide tumoren komen ook voor), en radiosensitiviteit. Tegen de leeftijd van 20 jaar ontwikkelt meer dan 40% van de patiënten een maligne ziekte en vatbaarheid voor secundaire maligniteiten. Cognitieve ontwikkeling is nagenoeg gemiddeld (normaal/grensgeval) in de zuigelingentijd en op kleuterleeftijd, maar intellectuele vaardigheden gaan gradueel achteruit met het ouder worden (van mild tot matig).

NBS wordt veroorzaakt door mutaties in het gen NBN (8q21-q24), meer bepaald in exonen 6-10, die leiden tot deels functionele getrunceerde fragmenten van nibrine, het genproduct dat een rol speelt in het herstel van DNA-dubbelstrengsbreuken. Meer dan 90% van de patiënten is homozygoot voor de stichtermutatie van Slavische oorsprong (c.657_661del5).

Diagnose is gebaseerd op de klinische manifestaties, en wordt bevestigd door sequentiebepaling van één enkel gen (doorgaans voor Slavische populaties) of door 'next generation'-sequentiebepaling van panels met meerdere genen. Wanneer genetisch testen niet beschikbaar is, kan diagnose ondersteund worden door bewijs van chromosomale instabiliteit (spontaan en geïnduceerd), verhoogde gevoeligheid van cellen voor ioniserende straling in vitro, gecombineerde immuundeficiëntie, en volledige afwezigheid van nibrine van volledige lengte. Een familiegeschiedenis (maligniteiten, microcefalie of hydrocefalie, vroege sterfte van een broer/zus) kan ook de diagnose ondersteunen.

Differentiële diagnoses zijn onder meer Fanconi-anemie, LIG4-syndroom, Cernunnos-XLF-deficiëntie, NBS-achtige aandoening, ataxie - telangiëctasie-achtige aandoening, en syndroom van Bloom.

Prenatale diagnose aan de hand van moleculaire analyse kan aangeboden worden aan getroffen families indien beide causale genmutaties van de ziekte gekend zijn.

Het overervingspatroon is autosomaal recessief. Ouders van een getroffen kind zijn obligate dragers van NBN-mutaties, en dus is er bij elke zwangerschap een risico van 25% dat een nakomeling de ziekte overerft. Dragers van een Slavische stichtermutatie dienen monitoring voor kanker aangeboden te krijgen, vooral voor borstkanker bij vrouwen en prostaatkanker bij mannen.

Er bestaat geen specifieke therapie. Vroege diagnose is van belang om ernstige recidiverende infecties, onnodige blootstelling aan straling voor diagnostische doeleinden, en nadelige effecten van radiotherapie voor tumoren te vermijden. Patiënten vereisen multidisciplinair ziektebeheer en langdurige opvolging (maligniteit, immuundeficiëntie, groei, hypergonadotroop hypogonadisme bij vrouwen). Levenslange monitoring van het immuunsysteem is uiterst belangrijk; specifieke manieren en types van immunisatie zijn noodzakelijk (acellulaire vaccins worden aanbevolen). In geval van lymfoïde maligniteit wordt hematopoëtische stamceltransplantatie (HSCT) aangeraden na de eerste volledige remissie. Vrouwen dienen gemonitord te worden voor progressie van de puberteit vanaf de leeftijd van 12 jaar (endocrinoloog/ gynaecoloog), en hormonale substitutietherapie dient aangeboden te worden op een gepaste leeftijd.

De prognose is slecht, met maligniteit als voornaamste doodsoorzaak. Patiënten die lymfoom of leukemie ontwikkelen, sterven door progressie van de ziekte, recidieven, en secundaire maligniteiten. Recente studies bevestigen een gunstig effect van HSCT op langdurige overleving.