De portaalsite voor zeldzame ziekten en weesgeneesmiddelen

De prevalentie van TPI-deficiëntie is n gekend, en er werden minder dan 50 gevallen gerapporteerd in de literatuur. De frequentie van heterozygositeit werd geschat op 0,4-1% bij blanken en Aziaten, en op 4% bij Afro-Amerikanen. Deze hoge waarden doen vermoeden dat homozygositeit vaak letaal is in utero. Frequent voorkomen van miskramen bij getroffen families ondersteunt deze opvatting.

TPI-deficiëntie is een congenitale ziekte. Hemolytische anemie komt nagenoeg altijd voor en manifesteert zich in de meeste gevallen met geelzucht. Reticulocytose en hyperbilirubinemie zijn gangbaar. Patiënten hebben vaak terugkerende bacteriële infectie, meestal van het ademhalingsstelsel. Bij de klassieke, gegeneraliseerde vorm van de ziekte worden manifestaties van progressieve neurologische disfunctie doorgaans merkbaar na de leeftijd van 6-24 maanden, met dystonie, tremor, dyskinesie, piramidale tekenen, cardiomyopathie en betrokkenheid van spinale motorneuronen met progressieve neuromusculaire stoornis (ernstige zwakte en atrofie van spier). Cognitieve functie is niet of mild/matig beïnvloed, en ontwikkelingsachterstand is meer gerelateerd aan motorische disfunctie die de mobiliteit (e.g. vermogen om te stappen) en spraak aantast. Chronische axonale neuropathie werd aangetoond aan de hand van zenuwbiopsie en perifere elektrofysiologische studies. In één geval werd ook ernstige convulsieve microcefale encefalopathie gerapporteerd. Wanneer het werd onderzocht, was cerebrospinaal vocht normaal, net als CT-hersenscans en EEG bij twee gevallen.

TPI-deficiëntie is het gevolg van mutaties in het gen dat codeert voor het enzym triosefosfaatisomerase (TPI1; 12p13.31). De substitutie Glu104Asp is de meest frequente mutatie, verantwoordelijk voor ongeveer 80% van de klinische TPI-deficiëntie, en induceert het meest ernstige fenotype. Er werden echter vele andere mutaties geïdentificeerd, meestal in samengesteld heterozygoten gekoppeld met de Glu104Asp-mutatie. Deze substituties lijken te resulteren in een gebrek aan (Ile170Val, Phe240Leu) of vertraging van (Cys41Tyr, Val231Met) neurologische degeneratie en een verhoogde levensverwachting.

Diagnose is gebaseerd op lichamelijk onderzoek en laboratoriumbevindingen die deficiëntie van enzymatische activiteit (2-30% ban de normale waarden) en 15 tot 100-voudige accumulatie van het toxisch substraat dihydroxyacetonfosfaat (DHAP) in erytrocyten aantonen. Spierbiopsie toont myopathische veranderingen, en zenuwbiopsie kan wijzen op chronische axonale neuropathie. De diagnose kan bevestigd worden met moleculaire genetica. Identificatie van het genotype is cruciaal vanwege de verschillende levensverwachtingen.

Prenatale diagnose is mogelijk in het eerste trimester door analyse van DNA van chorionvilli of door analyse van foetale rode bloedcellen.

Aangezien TPI-deficiëntie een autosomaal recessief overgeërfde ziekte is, bedraagt het herhalingsrisico in geval van heterozygote ouders 25%.

Er bestaat geen curatieve behandeling voor TPI-deficiëntie. Behandeling is gebaseerd op herhaaldelijke transfusies met rode bloedcellen. Ondersteunende zorg, indien nodig, bestaat uit ademhalingsondersteuning. Neurologische behandeling is dezelfde als voor andere progressieve neuromusculaire ziekten.

De prognose van TPI-deficiëntie is slecht, vooral voor patiënten die homozygoot zijn voor de Glu104Asp-mutatie of heterozygoot voor een TPI-nul-allel en Glu104Asp. In deze gevallen ligt de levensverwachting doorgaans in de zuigelingentijd of vroege kindertijd, terwijl patiënten met andere mutaties langere overleving vertonen. De meest frequente doodsoorzaken zijn respiratoir falen en infectie. Degeneratie van centraal zenuwstelsel en hartfalen werden ook gerapporteerd als doodsoorzaak.