De portaalsite voor zeldzame ziekten en weesgeneesmiddelen

De prevalentie is niet gekend. Tot op heden werden minder dan 300 gevallen gerapporteerd in de literatuur.

De presentatie omvat doorgaans infantiel nefrotisch syndroom dat evolueert tot terminaal nierfalen (ESRD) binnen 1 tot 15 jaar. Alternatief omvat de initiële klinische presentatie ambigue uitwendige geslachtsorganen (e.g. hypospadieën, cryptorchisme) bij 46,XY-individuen, of uni- of bilaterale Wilmstumor (WT). Getroffen individuen met karyotype 46,XY kunnen lijden aan een brede waaier van aandoeningen van testiculaire ontwikkeling, gaande van te weinig geviriliseerde mannen tot volledige geslachtsomkering, en lopen risico op ontwikkeling van gonadoblastoom in dysgenetische gonaden. Congenitale anomalieën van nier en urinewegstelsel (CAKUT), waaronder dubbele nier of hoefijzernier, urogenitale sinus en vesico-ureterale reflux, zijn aanwezig bij ongeveer 10% van de individuen. Er werden correlaties tussen genotype en fenotype beschreven, vooral associatie van missense pathogene varianten die DNA-binding beïnvloeden met ernstige nefropathie en progressie tot ESRD binnen 1-3 jaar, en associatie van getrunceerde varianten met een hoog risico (>85%) op ontwikkeling van WT en aanwezigheid van een CAKUT (25%), terwijl proteïnurie doorgaans wordt gediagnosticeerd in het tweede levensdecennium.

Constitutionele pathogene varianten in het susceptibiliteitsgen van Wilmstumor, WT1 (11p13), waarvan de meeste gesitueerd zijn in exonen 8 en 9, werden beschreven bij de meerderheid van individuen. WT1 codeert voor een proteïne dat fungeert als regulatorische transcriptiefactor die belangrijk is voor ontwikkeling van nieren en gonaden.

Diagnose wordt vermoed bij infantiele presentatie van glomerulopathie met urogenitale anomalieën en/of WT. Zorgvuldige echografie van nier voor WT dient uitgevoerd te worden bij elk individu waarbij vroeg aanvangend nefrotisch syndroom werd aangetroffen. Diffuse mesangiale sclerose is de klassieke bevinding bij nierbiopsie, hoewel andere types van nefropathie gangbaar zijn. Beeldvorming wordt gebruikt om inwendige geslachtsorganen te evalueren. Identificatie van een pathogene variant van WT1 bevestigt de diagnose. Karyotypering wordt aangeraden voor alle individuen met ambigue geslachtsorganen of gonadale dysgenesie.

De differentiële diagnose omvat WAGR-syndroom, syndroom van Frasier, syndroom van Meacham, congenitaal nefrotisch syndroom van het Finse type, idiopathisch nefrotisch syndroom, en geïsoleerde diffuse mesangiale sclerose.

Te weinig geviriliseerde / ambigue geslachtsorganen in 46,XY-individuen kunnen soms opgemerkt worden bij prenatale echografie. Prenataal genetisch testen is mogelijk indien de pathogene variant reeds voordien werd geïdentificeerd in een familie.

Het overervingspatroon is autosomaal dominant met onvolledige penetrantie en variabele expressiviteit. De meeste patiënten hebben een de novo mutatie. Precieze evaluatie van het herhalingsrisico vereist genetisch testen van het indexgeval en zijn/haar biologische ouders. Wanneer karyotypering wordt geïndiceerd, wordt voorafgaand erfelijkheidsadvies over de mogelijkheid om geslachtsomkering te detecteren, aangeraden.

Multidisciplinair beheer dient in handen te zijn van een nefroloog, uroloog, endocrinoloog, oncoloog en chirurgen. Het nefrotisch syndroom is resistent tegen corticosteroïden en immuunsuppressiva. Chronisch nierfalen wordt initieel behandeld met nefroprotectieve medicinale therapie, gevolgd door nierfunctievervangende therapieën of transplantatie wanneer ESRD optreedt. Patiënten met ESRD wordt aangeraden bilaterale nefrectomie te ondergaan op het moment van plaatsing van een peritoneale dialysekatheter of niertransplantatie om ontwikkeling/recidief van WT te voorkomen. Vroege gonadectomie dient overwogen te worden voor individuen met 46,XY en volledige gonadale dysgenesie om tumorigenese te voorkomen. WT wordt behandeld met nefrectomie met of zonder chemotherapie.

De prognose varieert sterk, en de meeste individuen leven tot in de volwassenheid. De primaire doodsoorzaak is nierfalen en gedissemineerde WT, maar respiratoir falen en hartfalen werden ook reeds gerapporteerd. Nefrotisch syndroom treedt niet opnieuw op na niertransplantatie. Individuen met karyotype 46,XY en volledige gonadale dysgenesie zijn onvruchtbaar.