De portaalsite voor zeldzame ziekten en weesgeneesmiddelen

Tot op heden werden minder dan 150 gevallen beschreven.

Nefropathie is het typerende kenmerk van de ziekte. Het ontwikkelt tijdens de kindertijd, presenteert zich als persisterende proteïnurie en vervolgens steroïdresistent nefrotisch syndroom (SRNS), en evolueert tot terminaal nierfalen (ESRD) in het tweede of derde levensdecennium. Bij biopsie van nier is focale segmentale glomerulosclerose (FSGS) de meest gangbare histopathologische bevinding. Individuen hebben een 46,XY karyotype en vertonen vrouwelijke uitwendige geslachtsorganen, volledige gonadale dysgenesie en een hoger risico op gonadoblastoom. Deze individuen worden later gecontroleerd op uitgestelde puberteit of primaire amenorroe. Aangezien (bescheiden) borstontwikkeling voorkomt zonder oestrogeen stimulus, is het niet uitzonderlijk dat een uitgestelde puberteit niet opgemerkt wordt. Bovendien kan het klinisch beeld verwarrend zijn wanneer uitgestelde puberteit wordt toegeschreven aan eerdere immuunsuppressieve therapie, nierinsufficiëntie zelf of niertransplantatie. Volledige gonadale dysgenesie leidt tot onvruchtbaarheid, vrouwelijke uitwendige geslachtsorganen en aanwezigheid van structuren van Muller. Wilmstumor is niet gangbaar bij individuen met syndroom van Frasier.

Syndroom van Frasier werd geassocieerd met specifieke pathogene varianten van nucleotiden 4-5 van intron 9 (voorheen gekend als IVS9+4; IVS9+5) in het gen WT1 (11p13). WT1 codeert voor een proteïne dat fungeert als regulatorische transcriptiefactor die belangrijk is voor ontwikkeling van nieren en gonaden.

De diagnose wordt vermoed bij aanvang in de kindertijd van progressieve glomerulopathie met bevindingen van FSGS bij histologische analyse. Fenotypische vrouwen met uitgestelde puberteit of primaire amenorroe dienen zorgvuldig gecontroleerd te worden op tekenen van nefropathie. Wanneer de klinische bevindingen de diagnose van WT1-geassocieerde aandoeningen suggereren, kan genetische analyse van de hotspot exonen 8-9 en aangrenzende introns uitgevoerd worden. Testen van het karyotype wordt aangeraden voor alle individuen met pathogene varianten van intron 9 van het gen WT1.

De voornaamste differentiële diagnoses zijn idiopathisch steroïdresistent nefrotisch syndroom en andere WT1-geassocieerde ziekten, waaronder syndroom van Denys-Drash, genetisch steroïdresistent nefrotisch syndroom en aandoeningen van testiculaire ontwikkeling.

De meeste getroffen individuen hebben een de novo pathogene variant en dus een negatieve familiegeschiedenis; autosomaal dominante overerving werd echter ook gerapporteerd. Wanneer karyotypering wordt geïndiceerd, dient voorafgaand erfelijkheidsadvies over de mogelijkheid om geslachtsomkering te detecteren, aangeboden te worden.

Behandeling is multidisciplinair, met inbegrip van een nefroloog voor behandeling van chronisch nierfalen (initieel met nefroprotectieve medicinale therapie en nadien met nierfunctievervangende therapieën of transplantatie wanneer ESRD optreedt), een endocrinoloog voor behandeling van geassocieerde aandoening van testiculaire ontwikkeling, en oncologen en chirurgen ter evaluatie van de nood aan vroege gonadectomie om tumorigenese te voorkomen. Preventieve bilaterale gonadectomie op het moment van niertransplantatie of plaatsing van een peritoneale dialysekatheter kan een optie zijn.

Er is maar beperkte informatie beschikbaar over de levensverwachting. Na niertransplantatie komt nefrotisch syndroom niet opnieuw voor. Individuen met karyotype 46,XY en volledige gonadale dysgenesie zijn onvruchtbaar.