De portaalsite voor zeldzame ziekten en weesgeneesmiddelen

De ware prevalentie van vasculair syndroom van Ehlers-Danlos (vEDS) is niet gekend, vanwege onderdiagnose van zowel symptomatische als mildere vormen van de ziekte. Prevalentie wordt geschat tussen 1/50.000 en 1/200.000.

Typische fysieke tekenen geassocieerd met vEDS zijn hoofdzakelijk cutaan, zoals gevoeligheid voor kneuzing niet gerelateerd aan trauma, en dunne en doorschijnende huid van vooral bovenste deel van torso en abdomen, met abnormaal goed zichtbare bloedvaten. Wondgenezing kan vertraagd verlopen en kan resulteren in brede littekens die lijken op sigarettenpapier, vooral ter hoogte van drukpunten boven benige uitsteeksels (knie). Ledematen, en dan vooral handen, kunnen prematuur verouderd lijken (acrogerie). Typische gelaatskenmerken zijn prominente ogen, dunne lippen, ingevallen wangen, en dunne en spitse neus. Haarverlies, vooral opvallend bij vrouwen, kan ook aanwezig zijn. Klinische complicaties van vEDS starten doorgaans in de late tienerjaren, en in zeldzamere gevallen in de kindertijd, en kunnen zich gedurende het hele volwassen leven op onverwachte momenten herhalen. De meest gangbare complicaties zijn arteriële problemen met betrokkenheid van middelgrote slagaders, waaronder dissectie, aneurysma, ruptuur van arterie, en arterioveneuze fistel. Spontane caroticocaverneuze fistel is nagenoeg pathognomonisch voor vEDS. Complicaties van spijsverteringsstelsel worden gedomineerd door spontane perforaties van colon sigmoideum (S-vormige dikke darm). Ruptuur van solide organen, zoals lever of milt, kan ook voorkomen. Overige complicaties zijn ruptuur van gravide uterus (zwangere baarmoeder) of ruptuur van arterie tijdens peripartum. Spontane, vaak recidiverende hemo-/pneumothorax komt niet zelden voor. Spataders zijn oog geregeld aanwezig bij vEDS-patiënten op jonge leeftijd.

De aandoening wordt veroorzaakt door mutaties in het gen COL3A1 (2q32.2), dat codeert voor pro-alfa1 ketens van type III procollageen.

Diagnose wordt vermoed op basis van fysieke tekenen en klinische complicaties bij probanden, en vereist identificatie van een pathogene variant in het gen COL3A1 door moleculair genetisch testen (testen van enkelvoudig gen of panel van meerdere genen inclusief COL3A1).

Belangrijke differentiële diagnoses zijn andere vormen van syndroom van Ehlers-Danlos, vooral klassiek EDS (inclusief varianten van COL1A1 die leiden tot substitutie van arginine naar cysteïne in het drievoudige helix domein), kyfoscoliotisch EDS en periodontaal EDS. Overige zeldzame aandoening van bindweefsel zijn syndroom van Loeys-Dietz, polycystische nierziekte, en syndroom van Marfan. Bij kinderen met aanzienlijke kneuzing worden soms coagulatiestoornissen en kindermisbruik overwogen.

Pre-implantatie en prenatale genetische diagnose kan overwogen worden voor families bij wie de mutatie gekend is.

De helft van de vEDS-patiënten heeft de pathogene variant overgeërfd van een getroffen ouder. De andere helft van de patiënten heeft een de novo pathogene variant, met uitzondering van enkele zeldzame gevallen van parentaal somatisch mozaïcisme voor COL3A1. Het overervingspatroon is doorgaans autosomaal dominant, en bijgevolg is er een risico van 50% om de ziekte over te dragen op een nakomeling. Zeldzame gevallen met biallelische mutaties werden reeds gerapporteerd. Bijgevolg dient erfelijkheidsadvies aangeboden te worden aan getroffen families.

Zorg van patiënten vereist een multidisciplinair team, idealiter in specifieke centra voor vEDS-patiënten. Deze centra coördineren opvolging van patiënten zonder klinische verschijnselen en implementeren profylactische maatregelen. Acute aanvang van onverklaarbare pijn vereist acute beeldvorming met gepaste middelen om ruptuur van slagader uit te sluiten. Acute arteriële complicaties vereisen doorgaans hospitalisatie, en in de meeste gevallen een conservatieve behandeling. Levensreddende procedures (arteriële ruptuur, darmperforatie, etc.) vereisen mogelijk interventieradiologie, of vasculaire of intestinale chirurgie. Medische zorg omvat optimale controle van bloeddruk om spanning op slagaders te minimaliseren. Bètablokkers kunnen interessant zijn om arteriële complicaties te verminderen, maar slechts één hiervan werd voor deze toepassing onderzocht (celiprolol). Antagonisten van angiotensinereceptor zijn mogelijk ook voordelig en worden momenteel onderzocht.

De prognose is variabel en hangt deels af van het type van pathogene COL3A1-variant. Er is eveneens belangrijke inter- en intrafamiliale heterogeniteit wat betreft aanvangsleeftijd van complicaties en levensverwachting voor dezelfde variant. Algemeen lijden patiënten met vEDS aan terugkerende orgaancomplicaties, met een geschat aantal van 1,6 gebeurtenissen/5 jaar, en aan arteriële complicaties, met een geschat aantal van 1,3 gebeurtenissen/5 jaar. De algehele mediane levensverwachting is gereduceerd tot 51 jaar, maar vertoont een belangrijke spreiding van leeftijd voor individuele patiënten.