De portaalsite voor zeldzame ziekten en weesgeneesmiddelen

De prevalentie van erfelijke spastische paraplegie (HSP) is zeer variabel, gaande van 1/11.000-77.000 in Europa.

Klinisch kunnen HSP's onderverdeeld worden in een zuivere en complexe vorm. Zuivere HSP's worden gekarakteriseerd door traag progressieve spasticiteit en zwakte van de onderste ledematen, vaak geassocieerd met urinaire stoornissen, en diepe sensorische anomalieën (verminderde vibratiezin in onderste ledematen). Complexe vormen van HSP worden gekarakteriseerd door de aanwezigheid van bijkomende neurologische of niet-neurologische kenmerken. Mogelijke neurologische kenmerken zijn onder meer cerebellaire disfunctie (ataxie, nystagmus, tremor), axonale of demyeliniserende perifere neuropathie (sensorische en/of motorische stoornissen), cognitieve beperking (disexecutief syndroom, dementie), sensorische stoornis (optische, auditieve neuropathie), epilepsie, myopathische kenmerken (ptose, oftalmoparese), extrapiramidale kenmerken (parkinsonisme, chorea, dystonie), psychiatrische stoornissen, en afwijkende beeldvorming van hersenen en ruggengraat (veranderingen in witte stof van de hersenen, dun corpus callosum, accumulatie van ijzer in de hersenen, cerebellaire atrofie), die suggestief kunnen zijn voor een genetisch subtype. Mogelijke niet-neurologische manifestaties zijn onder meer oftalmologische afwijkingen (cataracten, retinitis pigmentosa, maculadegeneratie), en orthopedische afwijkingen (scoliose, gewrichtsdislocaties, en verschillende voetmisvormingen).

De ziekte is het gevolg van disfunctie van de bovenste motorneuronen van de corticospinale baan. Tot op heden werden meer dan 80 genen gekoppeld aan de ziekte. De gecodeerde proteïnen spelen een rol in vele processen, waaronder axonaal transport, myelinisatie, transport in het endomembraansysteem, mitochondriale functies, en metabolisme van complexe lipiden en nucleotiden. De meest gangbare causale genen zijn SPAST (2p22.3), ATL1 (14q22.1), REEP1 (2p11.2) en KIF5A(12q.13.3)SPG7 (16q24.3), SPG11 (15q21.1), en CYP7B1 (8q12.3) voor autosomaal recessieve HSP's. Een significant aantal patiënten blijft echter achter zonder een genetische diagnose na systematisch testen.

Diagnose is gebaseerd op de klinische symptomen, neurologisch onderzoek, progressief verloop van de ziekte, dosering van biomerkers, MRI van hersenen en ruggengraat, familiale geschiedenis, moleculair genetisch testen, en uitsluiting van de differentiële diagnoses.

Differentiële diagnose omvat multipele sclerose, spinale vasculaire anomalie, vitamine B12-deficiëntie, HTLVI-infectie, primaire laterale sclerose, diplegische hersenverlamming, metabole genetische ziekten (DOPA-responsieve dystonie, leukodystrofieën, stoornissen met accumulatie van metalen in de hersenen).

Genetisch testen is mogelijk wanneer reeds eerder een mutatie werd geïdentificeerd in een familie.

Overervingspatronen zijn meestal autosomaal dominant en autosomaal recessief, en zelden X-gebonden en mitochondriaal. Daarnaast bestaan er meerdere recessieve en dominante vormen voor de genen KIF1C (17p13.2), REEP2 (5q31.2), ALDH18A1 (10q24.1) and ERLIN2 (8p11.23). Doorgaans zijn SPAST (2p22.3), ATL1 (14q22.1) en REEP1 (2p11.2) geassocieerd met de zuivere vorm, en leiden autosomaal recessieve vormen vaak tot meer gecompliceerde fenotypes, terwijl sommige genen geassocieerd zijn met beide fenotypes. Hoge intrafamiliale variabiliteit en onvolledige penetrantie komen frequent voor.

De behandeling is symptomatisch met fysiotherapie, spasmolytica (baclofen, tizanidine, diazepam, botulinetoxine), en orthesen.

De prognose hangt af van het fenotype (zuivere/complexe vorm) en het genotype, en is hoogst variabel vanwege onvolledige penetrantie en variabele genexpressie.