De portaalsite voor zeldzame ziekten en weesgeneesmiddelen

X-gebonden adrenoleukodystrofie (X-ALD) is de meest voorkomende peroxisomale aandoening, met een geschatte prevalentie bij de geboorte van 1/17.000 (mannen en vrouwen). De aandoening werd wereldwijd gerapporteerd.

X-ALD treft mannen en vrouwen, maar symptomen en progressie van de ziekte verschillen. De aanvangsleeftijd is zeer variabel, en de mate van progressie valt niet te voorspellen. Mannelijke patiënten presenteren zich meestal in kindertijd met verschijnselen en symptomen van bijnierschorsinsufficiëntie (80% van de mannelijke patiënten ontwikkelt bijnierschorsinsufficiëntie voor de leeftijd van 18 jaar) of met snel progressieve leukodystrofie (40% van de mannelijke patiënten voor de leeftijd van 18 jaar, met een levensprevalentie van 60%). Leukodystrofie is aanvankelijk klinisch stil, maar op termijn ontwikkelen zich neuropsychiatrische symptomen, gevolgd door focale functiestoornissen zoals hemiparese en auditieve agnosie, en occasioneel epileptische aanvallen. In de vroege volwassenheid ontwikkelen mannelijke patiënten een progressieve myelopathie (en perifere neuropathie) met een gangstoornis en incontinentie. De progressie verloopt traag (gedurende jaren). Penetrantie van deze myelopathie is volledig, hoewel aanvangsleeftijd en progressie zeer variabel zijn (sommige patiënten vereisen een loophulpmiddel, terwijl anderen hun vermogen om te lopen behouden). Vrouwelijke patiënten ontwikkelen nagenoeg nooit bijnierschorsinsufficiëntie of leukodystrofie. Ongeveer 90% ontwikkelt een myelopathie en perifere neuropathie, maar op latere leeftijd (na de leeftijd van 40 jaar) en met tragere progressie (gedurende tientallen jaren) in vergelijking met mannen.

X-ALD wordt veroorzaakt door varianten van ABCD1 (Xq28), waarvan ongeveer 900 verschillende mutaties werden gerapporteerd. Er is geen correlatie tussen genotype en fenotype. Het peroxisomale transmembraaneiwit waarvoor dit gen codeert, komt tussen bij het transport van zeer lange keten vetzuur-CoA-esters (VLCFA) uit cytosol in peroxisomen. Hoewel de precieze pathofysiologie niet goed gekend is, draagt verstoorde homeostase van VLCFA in gliacellen mogelijk bij tot destabilisatie van de myelineschede en verstoring van de axonale functie.

Bij klinisch vermoeden wordt diagnose gesteld door bepaling van VLCFA in plasma (C26:0 en C26:0/C22:0-verhouding), dat verhoogd is bij alle mannelijke patiënten; tot 15% van de vrouwelijke patiënten heeft normale VLCFA-gehaltes. Recent werd C26:0-lysofosfatidylcholine, dat verhoogd is bij alle mannelijke en nagenoeg alle vrouwelijke patiënten, in bloeduitstrijkjes of plasma gevalideerd als diagnostische merker. De diagnose kan bevestigd worden door mutatieanalyse van ABCD1. Indien nodig zijn functionele testen in gecultiveerde fibroblasten van huid beschikbaar. In geval van leukodystrofie is het MRI-patroon vrijwel pathognomonisch. Bijnierschorsinsufficiëntie kan vastgesteld worden met een ACTH-stimulatietest. Screening van neonaten voor X-ALD werd recent geïmplementeerd in bepaalde regio's.

Testen voor X-ALD wordt aanbevolen bij alle mannen die zich presenteren met bijnierschorsinsufficiëntie (vooral in geval van geïsoleerde deficiëntie van glucocorticoïd). In geval van volwassenen mannen of vrouwen die zich presenteren met een chronische myelopathie zijn er tal van differentiële diagnoses, waaronder zowel verworven als genetische aandoeningen. Er is geen relevante differentiële diagnose voor presentatie met leukodystrofie.

In geval van een positieve familiegeschiedenis en een foetus die risico loop, is genetische prenatale diagnose mogelijk.

De aandoening is X-gebonden. Mannelijke patiënten geven de aandoening door aan elk van hun dochters, maar nooit aan een zoon. Vrouwelijke patiënten geven de aandoening door aan 50% van hun zonen en dochters. Wanneer een patiënt wordt gediagnosticeerd, zijn familiale screening en erfelijkheidsadvies aanbevolen.

Bijnierschorsinsufficiëntie bij X-ALD wordt behandeld met hydrocortison (en indien nodig met fludrocortison) door een endocrinoloog. Voor de progressieve myelopathie bestaat momenteel geen ziektemodificerende behandeling. De leukodystrofie kan behandeld worden met transplantatie van allogene hematopoëtische cellen (HCT), hoewel de uitkomst enkel voldoende is wanneer de behandeling in de vroege stadia van de ziekte wordt toegediend (Loes-score kleiner dan 9). Goedkeuring van autologe HCT na ex vivo lentivirale gentherapie is in behandeling in de V.S.A en Europa.

Presymptomatische diagnose laat monitoring voor optreden van bijnierschorsinsufficiëntie en aanvang van cerebrale ALD toe. Indien gepaste behandeling wordt aangevat, kunnen ernstige morbiditeit en mortaliteit vermeden worden. Er is momenteel geen behandeling voorhanden die optreden of progressie van de myelopathie kan voorkomen. Mits de nodige ondersteunende zorg is de levensverwachting bijna normaal.