De portaalsite voor zeldzame ziekten en weesgeneesmiddelen

De geschatte wereldwijde prevalentie van syndroom van Wolfram (WS) bedraagt 1/770.000.

Er kunnen 2 types van WS onderscheiden worden: type 1 (WS1) en type 2 (WS2). WS1 vangt aan in het eerste levensdecennium met manifestaties van DM (91% van de gevallen) en OA (87%). Patiënten vertonen een progressieve vermindering van gezichtsscherpte en verlies van kleurenzicht. Minder frequente oogafwijkingen zijn onder meer abnormale papillaire lichtreflexen, nystagmus, cataracten, pigmentaire maculopathie, retinopathie (pigmentair of diabetisch) en glaucoom. Ook ontwikkelt 50% van de patiënten DI en enige mate van doofheid (traag progressief hoge frequentie). Het volledige fenotypische spectrum wordt waargenomen in 65% van de gevallen. Mogelijke bijkomende kenmerken zijn onder meer afwijkingen van het urinewegstelsel (hydro-ureter, urinaire incontinentie, recurrente infecties), neurologische betrokkenheid (ataxie, myoclonus, epilepsie, hyposmie en cognitieve beperking) en psychiatrische manifestaties (depressie). Levensbedreigende complicaties, waaronder centrale apneu (als gevolg van bulbaire disfunctie), komen frequent voor en kunnen leiden tot recurrente aspiratiepneumonie. Overige gerapporteerde symptomen zijn gastro-intestinale stoornissen (verstoorde darmmotiliteit, gastroparese, en darmincontinentie), hypogonadisme, en achterstand/verstoring van de geslachtsontwikkeling. Patiënten met WS2 vertonen vroege OA, DM, D, en verminderde levensduur, maar geen DI.

Er werden 2 causale genen geïdentificeerd: WFS1 (4p16.1) en CISD2 (4q24). WFS1 codeert voor Wolframine, een proteïne gelokaliseerd in het endoplasmatisch reticulum (ER) met een rol in de homeostase van calcium en in de ongevouwen-eiwitrespons. Mutaties in WFS1 zijn verantwoordelijk voor de meerderheid van de WS-fenotypes en veroorzaken WS1. CISD2 codeert voor het proteïne ERIS, dat dynamisch is gelokaliseerd tussen het ER en de buitenste membraan van mitochondriën, en een rol speelt in de regulatie van de homeostase van glucose, de insulinesensitiviteit van de homeostase van calcium en autofagie. Mutaties in CISD2 veroorzaken WS2.

De klinische criteria voor diagnose van WS zijn juveniel aanvangende DM en OA, familiale voorgeschiedenis van WS of DM en D. MRI-scans tonen gegeneraliseerde hersenatrofie, vooral in cerebellum, medulla, en pons; afwezigheid van signaal van de posterieure hypofyse; en verminderd signaal van de oogzenuw. De diagnose wordt bevestigd door genetische screening.

De differentiële diagnose omvat mitochondriale stoornissen zoals maternaal overgeërfde diabetes en doofheid, hereditaire opticusneuropathie van Leber, syndroom van Mohr-Tranebjaerg, en autosomaal dominante opticusatrofie-plus syndroom. Andere mogelijke differentiële diagnoses zijn X-gebonden ziekte van Charcot-Marie-Tooth type 5, Friedreichataxie, thiamine-responsieve megaloblastische anemie, en syndromen van Bardet-Biedl en Alstrom. Er werd ook een autosomaal dominante stoornis beschreven, genaamd Wolfram-achtig syndroom, met DM in de volwassenheid, juveniele aanvang van OA, en/of geassocieerde slechthorendheid.

Bij families met gekarakteriseerde causale mutaties, kan een moleculaire drager opgespoord worden en een pre-implantatie of prenatale diagnose uitgevoerd worden.

De overdracht gebeurt autosomaal recessief. Erfelijkheidsadvies kan aangeboden worden aan koppels die risico lopen en een mutatie hebben in het gen WFS1 of het gen CISD2. Testen op dragerschap kan mogelijk zijn wanneer de variant geassocieerd met WFS1 een risico vormt voor heterozygote individuen om lage-frequentie D en DM te ontwikkelen.

Het ziektebeheer is ondersteunend en omvat een jaarlijkse screening voor DM, zicht, D, urodynamische testen, nefropathie en dagelijkse injecties met insuline en een gecontroleerd dieet om DM te behandelen. Behandeling van DI, apneu en stoornissen van de urinewegen (i.e. profylactische therapie met antibiotica voor urineweginfecties) is noodzakelijk. Periodieke screening voor depressie en andere psychiatrische symptomen is nodig om patiënten te voorzien van specifieke medische, emotionele en psychologische therapie.

Progressie van de ziekte tot vroegtijdig overlijden is gangbaar, vaak door respiratoir falen.