O portal para as doenças raras e os medicamentos órfãos

A prevalência e a incidência não são conhecidas. Foram descritos na literatura 150 doentes, mas muitos mais estão listados em registos de doentes. A doença parece ocorrer em todo o mundo, mas tem uma prevalência muito maior entre as populações eslavas do Centro e Leste Europeu devido a uma mutação fundadora.

As manifestações clínicas não são patognomónicas e podem variar em gravidade. Os principais sinais são microcefalia, presente ao nascimento e agravando com a idade, características faciais dismórficas (terço médio da face proeminente enfatizado por uma fronte inclinada e recuo da mandíbula). As outras características faciais são mais subtis e diversificadas, por exemplo, fendas palpebrais inclinadas para cima, nariz longo e pontiagudo ou nariz curto com narinas antevertidas. Em alguns doentes foi descrito fenda do lábio/palato ou atresia das coanas. É comum atraso moderado do crescimento e nos indivíduos do sexo feminino falência ovárica prematura. São encontradas anomalias esqueléticas minor, como clinodactilia do quinto dedo e sindactilia parcial dos segundo e terceiro dedos (50% dos doentes). É comum atraso do desenvolvimento da linguagem. São observadas manchas ''café-com-leite'' e/ou manchas vitiligo (50-70%). O cabelo no NBS é geralmente fino e esparso na infância, mas melhora com a idade. Os cabelos grisalhos podem aparecer logo na 2ª ou 3ª década. As anomalias congénitas renais (hipoplasia/aplasia, rim em ferradura ou duplo, rins ectópicos/distópicos) são relativamente frequentes. Hipospádias, criptorquidia, fístula uretro-anal também são encontradas. Outras manifestações incluem deficiência imunológica, com infeções recorrentes do trato respiratório - que podem mesmo ser fatais -, uma forte predisposição para doenças malignas (predominantemente linfóides) e radiossensibilidade. Aos 20 anos, mais de 40% dos doentes desenvolvem uma doença maligna.

O NBS é causado por mutações no gene NBN (8q21-q24) que resulta em fragmentos truncados parcialmente funcionais de nibrina, o produto génico envolvido na reparação de quebras de dupla hélice do DNA.

O diagnóstico é baseado em manifestações clínicas, instabilidade cromossómica (espontânea e induzida), aumento da sensibilidade celular à radiação ionizante in vitro , imunodeficiência combinada, mutações em ambos os alelos do gene NBN e ausência completa de nibrina de tamanho normal. O diagnóstico precoce é muito importante para evitar infeções graves recorrentes, exposição desnecessária à radiação para fins de diagnóstico, e dos efeitos adversos da radioterapia para o tratamento de tumores. A análise do pedigree familiar também pode apoiar o diagnóstico (neoplasias, microcefalia ou hidrocefalia, morte precoce de um irmão). Os testes moleculares confirmam o diagnóstico.

O diagnóstico diferencial inclui anemia de Fanconi, síndrome de Bloom, NBS-like, ataxia-telangectasia-like, síndrome LIG4, síndrome NHEJ1 e síndrome de Seckel (ver estes termos).

Se ambas as mutações génicas causadoras de doenças forem conhecidas pode ser oferecido diagnóstico pré-natal por análise molecular nas famílias afetadas.

Os pais de uma criança afetada são portadores obrigatórios de mutações no NBN (25% de risco para cada gravidez). Deve ser oferecido aos pais monitorização para cancro. O NBS segue um padrão de hereditariedade autossómica recessiva.

Não há nenhuma terapia específica para o NBS. Devido ao defeito específico subjacente 'a deficiência imunológica e sensibilidade à radiação infra-vermelhos, os doentes necessitam de acompanhamento multidisciplinar e seguimento a longo prazo (neoplasia, imunodeficiência, crescimento e hipogonadismo hipergonadotropico nas mulheres).

O prognóstico é mau, com malignidade como a principal causa de morte.