O portal para as doenças raras e os medicamentos órfãos

A prevalência estimada é de 1/130.000 nascidos vivos. O quadro clínico é muito heterogéneo, variando a idade de início entre o período perinatal e a idade de 50 anos ou mais.

Foram descritos raros casos de hidropsia fetal. Em 40% dos casos, o período neonatal é marcado por hepatosplenomegalia associada a icterícia colestática prolongada que, em geral, regride espontaneamente, mas por vezes progride rapidamente para insuficiência hepática fatal. O achado de hepato- e/ou esplenomegalia na criança é sinal muito frequente, que pode permanecer isolado por um período muito variável, antes do inicio dos sintomas neurológicos. A idade de início destes sintomas e a sua evolução irá determinar o grau de gravidade da doença. Na forma infantil grave (20% dos casos), o envolvimento neurológico ocorre antes dos 2 anos de idade com atraso nos marcos de desenvolvimento motor e hipotonia, seguido de sinais piramidais. Nas outras formas, muito mais frequentes, os sinais neurológicos típicos incluem ataxia cerebelar e disartria (muito frequente), cataplexia (20% dos casos), distonia (frequente), oftalmoplegia vertical supranuclear (quase constante), convulsões (relativamente frequente), e habitualmente demência progressiva, com apresentação entre os 3 e 15 anos (formas tardias infantis e juvenis, 60% a 70% dos casos), ou mais tardias (forma do adulto, 10% dos casos, com frequência elevada de doenças psiquiátricas). A evolução é marcada por agravamento dos sinais neurológicos, com disfagia progressiva que pode necessitar de gastrostomia e frequentemente sinais piramidais. A hepatosplenomegalia pode estar ausente (10 a 15% dos casos), porém poucos casos de adultos apresentando esplenomegalia isolada foram descritos.

A transmissão é autossómica recessiva. Foram descritos dois grupos de complementação. O gene NPC1 (18q11, 57Kb, 25 exões) está mutado em 95% das famílias. Já foram descritas mais de 230 mutações, sendo a mais frequente: L1061T (20% dos alelos), P1007A (fenótipo ''variante''). A mutação G992W é típica da forma ''Nova Escócia'' (designada anteriormente como tipo D). O gene NPC2 (14q24.3, 13.5 Kb, 5 exões) está apenas envolvido em algumas famílias (foram descritas 22). As proteínas NPC1 e NPC2 parecem desempenhar, concomitantemente, um papel no sistema endolisossomal para facilitar o transporte intracelular de colesterol e outras moléculas, mas a sua exata função não foi ainda identificada. Seja qual for o gene mutado, o defeito celular característico consiste no comprometimento do transporte intracelular de colesterol exógeno derivado de LDL, causando acumulação de colesterol não esterificado nos lisossomas, com atraso na indução das reações homeostáticas do colesterol.

O diagnóstico é estabelecido através da demonstração destas alterações em culturas de fibroblastos (especialmente através do ''teste da filipina'' citoquímico). A gravidade da deficiência bioquímica varia entre o ''fenótipo clássico'' com reacções de esterificação muito comprometidas (85% dos casos), e uma ''variante'' com alteração moderada (15% dos casos). Não existe correlação próxima entre os achados clínicos e os bioquímicos.

O diagnóstico pré-natal é mais facilmente obtido por biologia molecular, mas pode também ser realizado por biologia celular (excepto nas famílias ''variantes'').

Até ao momento não existe tratamento disponível. Foram testados agentes redutores de colesterol, mas estes não têm qualquer efeito nas manifestações neurológicas da doença. Contudo, foram obtidos resultados promissores em modelos animais (gato e ratinho) com um inibidor da síntese glicolipidica, o que levou ao início de um ensaio clínico ainda em andamento.

O prognóstico depende da idade de início das manifestações neurológicas, com o prognóstico sendo mais grave nos casos de início precoce de envolvimento neurológico.