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Descritta la prima volta in Giappone, è stata osservata in tutti i gruppi etnici. La prevalenza è di circa 1:32.000.

Ha uno spettro clinico ampio e variabile. I segni craniofacciali comprendono rime palpebrali allungate, con eversione del terzo laterale della palpebra inferiore; sopracciglia arcuate e larghe, con terzo laterale diradato o presenza di incisure; columella breve con punta del naso depressa; orecchie grandi, prominenti o ad ansa; labio/palatoschisi o palato ogivale; anomalie dei denti. Se la lunghezza è normale alla nascita, i neonati subito dopo presentano ritardo della crescita e frequente ritardo di accrescimento di gravità variabile. La microcefalia non è costante. Le anomalie muscolo-scheletriche comprendono brachidattilia del V dito, brachimesofalangia, clinodattilia del V dito, anomalie della colonna, ipermobilità e dislocazioni articolari. Le anomalie dei dermatoglifi con persistenza dei cuscinetti sui polpastrelli delle dita sono altri segni peculiari. Quasi tutti i pazienti sviluppano deficit cognitivo lieve-moderato e possono presentare sintomi neurologici (ipotonia o convulsioni). È frequente il ritardo dello sviluppo globale. Sono stati osservati tratti autistici e iperattività, ma non sembrano avere un'incidenza maggiore rispetto a quella nella popolazione generale. È frequente la sordità di tipo neurosensoriale o secondaria a otite cronica dell'orecchio medio da malformazione craniofacciale o suscettibilità alle infezioni. Sono rari i segni oculari: sclere blu, strabismo, ptosi, coloboma e anomalie della cornea. Sono frequenti le cardiopatie congenite: lesioni ostruttive del cuore sinistro o difetti del setto. Sono meno comuni le anomalie renali e urinarie, che comunque sono presenti in circa il 25% dei pazienti. Nelle femmine, si può osservare un telarca prematuro, che non richiede alcun trattamento, a meno che non siano presenti altri segni di pubertà prematura. È stata segnalata patologia immunitaria, con disturbi autoimmunitari e aumento della suscettibilità alle infezioni, soprattutto negli adolescenti.

Nel 45-80% dei casi, la KS si associa alle mutazioni del gene MLL2. In pochi casi sono state osservate anche le delezioni di KDM6A.

Non sono stati stabiliti dei criteri diagnostici clinici. La diagnosi si basa sul riscontro clinico di 5 segni cardinali: 1) segni craniofacciali, 2) ritardo della crescita postnatale, 3) anomalie scheletriche, 4) persistenza dei cuscinetti fetali sui polpastrelli delle dita e 5) deficit cognitivo. I test molecolari possono confermare la diagnosi clinica.

La diagnosi differenziale si pone con le sindromi CHARGE, branchio-oto-renale, di Ehlers-Danlos (forma ipermobile), e di Hardikar, le malattie associate a IRF6 e la sindrome da delezione 22q11. Inoltre, diverse anomalie cromosomiche possono manifestare segni clinici sovrapponibili a quelli dello spettro clinico della KS.

La diagnosi prenatale è disponibile per le famiglie con un precedente figlio affetto eterozigote per una mutazione patogenetica nota.

La KS è sporadica nella maggior parte dei casi, ma può essere trasmessa come carattere autosomico dominante con un rischio di ricorrenza del 50%.

La presa in carico si focalizza sui segni clinici della malattia; ad esempio, il trattamento dei disturbi alimentari nei neonati può comprendere il posizionamento della PEG. I pazienti possono trarre beneficio dagli esami oftalmologici e audiologici annuali e dalle visite odontoiatriche regolari. Se le analisi immunologiche sono alterate o in presenza di infezioni ricorrenti, deve essere considerato il consulto da parte di un immunologo.

Sebbene la morbilità sia significativa, la prognosi è abbastanza favorevole. L'attesa di vita dipende per lo più dalle complicazioni cardiache e immunologiche.