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La adrenoleucodistrofia ligada al cromosoma X (ALD-X) es el trastorno peroxisomal más frecuente, con una prevalencia estimada al nacimiento de 1/17.000 (hombres y mujeres). La enfermedad se ha descrito en todo el mundo.

La ALD-X afecta a hombres y a mujeres, aunque los síntomas y la progresión de la enfermedad difieren. La edad de inicio es muy variable y la tasa de progresión es impredecible. Los pacientes varones suelen debutar en la infancia con signos y síntomas de insuficiencia suprarrenal (el 80% de los pacientes varones desarrolla insuficiencia suprarrenal antes de los 18 años de edad) o con leucodistrofia rápidamente progresiva (el 40% de los pacientes varones menores de 18 años, con una prevalencia de por vida del 60%). Inicialmente, la leucodistrofia es clínicamente silenciosa, pero eventualmente se desarrollan síntomas neuropsiquiátricos, seguidos de déficits focales como hemiparesia y agnosia auditiva, y ocasionalmente crisis epilépticas. En la edad adulta temprana, los pacientes varones desarrollan una mielopatía progresiva (y neuropatía periférica) asociada a un trastorno de la marcha e incontinencia. La progresión es lenta (a lo largo de años). La penetrancia de esta mielopatía es completa, aunque la edad de inicio y la progresión son muy variables (algunos pacientes requieren un andador mientras que otros mantienen deambulación autónoma). Por lo general, las mujeres afectas no desarrollan insuficiencia suprarrenal o leucodistrofia. Alrededor del 90% desarrolla mielopatía y neuropatía periférica, pero a una edad más tardía (después de los 40 años) y con una progresión más lenta (durante décadas) que en los varones.

La ALD-X está causada por variantes de ABCD1 (Xq28), con alrededor de 900 mutaciones diferentes descritas hasta la fecha para las que no se ha establecido ninguna correlación genotipo-fenotipo. La proteína transmembrana peroxisomal codificada está implicada en el transporte de ésteres de CoA de ácidos grasos de cadena muy larga (VLCFA) desde el citosol hasta el peroxisoma. Aunque la fisiopatología exacta no es bien conocida, la homeostasis alterada de los VLCFA en las células gliales puede contribuir a la desestabilización de la vaina de mielina y a la afectación de la función axonal.

Si existe sospecha clínica, el diagnóstico se establece mediante la determinación de VLCFA plasmáticos (relación C26:0 y C26:0/C22:0) que se encuentran elevados en todos los pacientes varones; hasta el 15% de las mujeres afectas presenta valores de VLCFA normales. Recientemente, se ha validado la cuantificación de lisofosfatidilcolina C26:0 en gotas de sangre o plasma como marcador de diagnóstico, que se encuentra elevado en todos los varones y prácticamente en todas las mujeres. El diagnóstico puede confirmarse mediante el análisis de la mutación ABCD1. Si es necesario, se dispone de ensayos funcionales en cultivos de fibroblastos de piel. En caso de leucodistrofia, el patrón de RM es prácticamente patognomónico. La insuficiencia suprarrenal se puede establecer mediante una prueba de estimulación con ACTH. Recientemente, se ha implantado el cribado neonatal para la ALD-X en algunas regiones.

Se recomienda realizar la prueba de ALD-X a todos los varones que presenten insuficiencia suprarrenal (especialmente en casos de deficiencia aislada de glucocorticoides). En pacientes adultos de ambos sexos que presenten mielopatía crónica, el diagnóstico diferencial es amplio e incluye trastornos adquiridos y genéticos. No existe un diagnóstico diferencial relevante para la presentación con leucodistrofia.

En caso de antecedentes familiares positivos y riesgo fetal, el diagnóstico prenatal genético es posible.

El trastorno está ligado al cromosoma X. Los pacientes varones transmiten el trastorno a todas sus hijas, pero nunca a sus hijos varones. Las mujeres afectas transmiten el trastorno al 50% de su descendencia. En caso de confirmación diagnóstica, se recomienda proporcionar pruebas de cribado y consejo genético a los familiares.

La insuficiencia suprarrenal en la ALD-X es tratada por un especialista en endocrinología con hidrocortisona (y, si es necesario, con fludrocortisona). Para la mielopatía progresiva no se dispone en la actualidad de ningún tratamiento modificador de la enfermedad. La leucodistrofia es tratable mediante un trasplante de células progenitoras hematopoyéticas (TCPH) alogénico, aunque el pronóstico sólo es favorable cuando se trata en las primeras etapas (puntuación < 9 en la escala de Loes). El TCPH autólogo después de la terapia génica lentiviral exvivo está pendiente de aprobación en EE. UU. y Europa.

El diagnóstico presintomático permite monitorizar la aparición de insuficiencia suprarrenal y de ALD cerebral. Cuando se inicia el tratamiento apropiado, es posible prevenir la morbilidad y la mortalidad graves. Actualmente no existe un tratamiento para prevenir la aparición o progresión de la mielopatía. Sin embargo, con los cuidados de apoyo adecuados, la esperanza de vida es prácticamente normal.