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La maladie se manifeste généralement au cours des premiers mois de la vie par un retard de croissance, une hépatomégalie, une lipoatrophie généralisée, une musculature proéminente, une proéminence ombilicale, l'aspect acromégaloïde des extrémités. L'hypertriglycéridémie, la résistance à l'insuline, l'hyperglycémie et la stéatose hépatique peuvent être présentes dès l'enfance, ou diagnostiquées à la fin de l'enfance, à l'adolescence ou à l'âge adulte. Une croissance accélérée dans la petite enfance, une virilisation des individus de sexe féminin et une puberté précoce ont été signalées dans certains cas. L'hypertension artérielle, la cardiomyopathie hypertrophique et les kystes osseux sont des complications fréquentes. Une légère déficience intellectuelle peut être présente, principalement dans la LGC lié au BSCL2. Une dystrophie musculaire et une arythmie cardiaque sont rapportées dans les LGC liées à CAVIN1.

Deux principaux gènes à l'origine de la maladie ont été identifiés : AGPAT2 (9q34), codant pour une enzyme clé de la biosynthèse des triglycérides (1-acyl-glycérol-3-phosphate-O-acyltransférase-2), BSCL2 (11q13), codant pour la protéine dite « seipin » du réticulum endoplasmique. Quelques cas de LGC sont dus à des variants pathogènes bialléliques dans CAV1 (7q31.2) et CAVIN1 (17q21.2), codant respectivement pour caveolin-1 et cavin-1, qui sont des composants majeurs de microdomaines spécialisés de la membrane plasmique appelés cavéoles. Une lipodystrophie généralisée est décrite chez de rares patients présentant des variants pathogènes bialléliques dans les gènes PPARG (3p25.2) ou LMNA (1q22), pour lesquels des mutations hétérozygotes sont associées à une lipodystrophie partielle familiale.

Le diagnostic de la LGC repose sur l'identification du tableau clinique et des perturbations métaboliques associées, notamment les faibles taux de leptine sérique. Le diagnostic différentiel de chaque forme monogénique de la maladie nécessite un test génétique.

La LGC peut être une caractéristique d'autres maladies. Les diagnostics différentiels visent à écarter la lipodystrophie acquise généralisée (qui survient principalement dans le cadre de maladies auto-immunes), les syndromes monogéniques de résistance à l'insuline, les maladies auto-inflammatoires, les formes partielles de lipodystrophie et les syndromes de vieillissement prématuré.

Le diagnostic prénatal peut être discuté dans les familles dans lesquelles la mutation à l'origine de la maladie est connue.

Le mode de transmission est autosomique récessif. Les couples dont chaque membre est porteur d'au moins un variant pathogène doivent être informés que le risque de transmission de la maladie à leur descendance est de 25 %. Un test génétique positif chez un patient adulte peut conduire à tester le partenaire pour vérifier s'il est porteur.

Le régime alimentaire doit être géré avec soin, en évitant la suralimentation chez les patients atteints de LGC qui sont généralement hyperphagiques en raison du déficit en leptine. Un régime à faible indice glycémique et à faible teneur en graisses, complété par des triglycérides à chaîne moyenne chez les nourrissons/enfants, est généralement nécessaire pour gérer la résistance à l'insuline, le diabète et l'hypertriglycéridémie. L'exercice doit être encouragé en l'absence de complications cardiaques. Les sensibilisateurs à l'insuline (principalement la metformine) et les hypolipémiants (statines, ou fibrates en cas d'hypertriglycéridémie majeure) peuvent s'avérer utiles. Le diabète peut nécessiter d'autres traitements non spécifiques, outre l'insuline. La métréleptine, médicament orphelin, est autorisée en Europe, comme option thérapeutique en complément du régime alimentaire, pour le traitement des complications métaboliques de la lipodystrophie généralisée associée à un déficit en leptine, chez les adultes et les enfants de plus de 2 ans. Une surveillance régulière du métabolisme, du foie et du coeur est recommandée. L'éthinylestradiol doit être évité chez les femmes souffrant de LGC.

Le pronostic dépend de la présence de complications associées. Les complications du diabète, les maladies hépatiques et la cardiomyopathie hypertrophique sont des causes importantes de morbidité et de mortalité précoce.