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La prevalencia de la afección genética al nacimiento se estima entre 1/1.600-5.000 en Europa Occidental y en los Estados Unidos.

La forma grave, causada por la variante Z en homocigosis del gen SERPINA1, es la más relevante desde el punto de vista clínico (se denominará DAAT-Z en lo sucesivo). La DAAT-Z presenta un curso de enfermedad extraordinariamente heterogéneo. Algunos individuos permanecen sanos, mientras que otros desarrollan enfermedad pulmonar o hepática grave, y rara vez ambas. La edad de inicio de la DAAT-Z es variable: la enfermedad hepática se presenta típicamente en el periodo neonatal/ primera infancia o más tarde en la edad adulta (normalmente a los ≥40 años de edad). La DAAT-Z puede dar lugar a colestasis neonatal en cerca del 10% de los lactantes afectos y alrededor del 30-50% de éstos desarrollará enfermedad hepática crónica progresiva. Alrededor del 10% de los adultos desarrolla cirrosis hepática. El inicio de la enfermedad pulmonar suele producirse entre los 20 y los 50 años de edad. Las principales manifestaciones pulmonares incluyen enfisema panacinar de inicio temprano, bronquiectasias, asma bronquial o vasculitis que se presentan con disnea persistente, tos, sibilancias y producción de esputo. El tabaquismo es un factor importante que afecta al curso de las manifestaciones pulmonares y se asocia a un inicio más temprano. Otras características son pérdida de peso, infecciones respiratorias recurrentes y cansancio. La paniculitis de gravedad variable y con debut a cualquier edad es una manifestación poco frecuente de la enfermedad. Se ha descrito un fuerte incremento del riesgo de desarrollar cirrosis hepática y carcinoma hepatocelular. La evolución puede ser grave en ausencia de un tratamiento adecuado y si persiste el hábito tabáquico.

La enfermedad se debe a variantes de SERPINA1 (14q32.13). Los grandes esfuerzos de secuenciación genética realizados en población enferma revelaron más de 100 variantes infrecuentes de SERPINA1 que pueden resultar en un déficit total de AAT circulante (alelos nulos), una secreción deficiente de AAT por parte de los hepatocitos (alelos deficientes) o incluso dar lugar a una enzima modificada con menor actividad inhibidora (alelos disfuncionales). Los bajos niveles de AAT, proteína inhibidora de la serín-proteasa, que interviene en la regulación de la elastasa del neutrófilo y de la proteinasa-3, conducen a daño alveolar. La fisiopatología del daño alveolar pulmonar se basa en la hipótesis del equilibrio proteasa-antiproteasa.

Las manifestaciones son inespecíficas y, por lo tanto, pueden dar lugar a un retraso diagnóstico. El estudio de la enfermedad hepática y pulmonar requiere de pruebas de imagen médica y biopsias. El diagnóstico se basa en la detección de bajas concentraciones séricas de AAT y en las pruebas genéticas.

Los principales diagnósticos diferenciales son asma en los pacientes más jóvenes y enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) en individuos de mayor edad. Otras posibles causas de enfermedad hepática que deben considerarse son hepatitis viral crónica, hemocromatosis, enfermedad de Wilson, hígado graso no alcohólico/ alcohólico y cirrosis biliar primaria..

El diagnóstico prenatal es posible cuando las variantes causantes de enfermedad han sido previamente identificadas en la familia.

La herencia es autosómica recesiva y debe ofrecerse consejo genético a las parejas de riesgo (ambos individuos son portadores de una mutación causante de la enfermedad) informándoles de que el riesgo de tener un hijo afecto es del 25% en cada embarazo.

Actualmente no existe ningún tratamiento curativo. El tratamiento es similar al utilizado para la EPOC y el enfisema y tiene como objetivo reducir los síntomas y ralentizar la progresión. Los broncodilatadores de acción prolongada, antibióticos, inhalaciones de corticosteroides y beta-agonistas de acción prolongada constituyen la base del tratamiento. Otra opción en los casos graves es reforzar el tratamiento con la administración de AAT humana purificada hasta alcanzar niveles fisiológicos normales. Los pacientes deben abstenerse de fumar y evitar la exposición pasiva al humo de tabaco. Las vacunas para los trastornos respiratorios comunes pueden resultar beneficiosas. El trasplante de pulmón puede ser necesario en caso de enfermedad pulmonar terminal. Asimismo, puede considerarse el trasplante de hígado en caso de enfermedad hepática avanzada. La paniculitis suele responder al tratamiento intensivo intravenoso con AAT. En la actualidad hay varias terapias en fase de ensayo clínico para la enfermedad pulmonar y hepática.

Por lo general, el pronóstico es muy bueno en pacientes no fumadores. Se sabe que el tabaquismo exacerba la enfermedad y empeora el pronóstico. La obesidad, diabetes, consumo de alcohol, síndrome metabólico y sexo masculino son factores de riesgo para la enfermedad hepática.