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La prevalenza è stimata in 1/250.000, ma la malattia è più comune in Svezia a causa di un effetto del fondatore.

I segni clinici esordiscono nel periodo perinatale e durante la prima infanzia. I neonati in genere nascono pretermine. Di solito l'ipercheratosi è congenita e progredisce nell'ittiosi generalizzata, soprattutto a livello delle pieghe di flessione, sulla nuca, sul tronco e sugli arti. Il prurito è uno dei principali segni clinici della malattia. Spesso i pazienti presentano una dermatite eritematosa congenita, che tende a scomparire con l'età. I sintomi neurologici, che si manifestano nei primi due anni, comprendono il ritardo dello sviluppo motorio, secondario alla diplegia spastica o, molto più raramente, alla tetraplegia spastica. La metà circa dei pazienti non cammina e il 40% circa presenta crisi epilettiche. Il deficit cognitivo può essere da lieve a grave; sono stati descritti rari pazienti con intelligenza normale. Il ritardo del linguaggio e la disartria sono comuni. Spesso si osserva un interessamento oculare caratterizzato da inclusioni cristalline nella retina (i cosiddetti ''puntini bianchi luminosi''), localizzate attorno alla fovea. La fotofobia e la miopia sono comuni.

La SLS è causata da mutazioni nel gene ALDH3A2 (17p11.2), che codifica l'aldeide deidrogenasi degli acidi grassi (FALDH), un enzima che catalizza l'ossidazione delle aldeidi grasse negli acidi grassi. Sono state individuate oltre 90 mutazioni nel gene ALDH3A2, comprese le sostituzioni aminoacidiche, le delezioni, le inserzioni, gli errori di splicing e la delezione di geni contigui.

La diagnosi si basa sull'esame obiettivo e sulla misurazione dell'attività della FALDH o della alcol-ossidoreduttasi (FAO) degli acidi grassi nei fibroblasti in coltura ottenuti da biopsie cutanee. La diagnosi molecolare è possibile con il sequenziamento diretto del gene ALDH3A2, che permette di individuare le mutazioni patogenetiche.

Nella prima infanzia, prima dell'esordio della spasticità, la diagnosi differenziale si pone con le altre forme di ittiosi congenita, come l'ittiosi lamellare e l'eritrodermia ittiosiforme congenita. Dopo la comparsa dei sintomi neurologici, la diagnosi differenziale si pone con altre sindromi neuro-ittiosiche, come la malattia da accumulo di lipidi neutri (sindrome di Chanarin-Dorfman), il deficit di ELOVL4, il deficit multiplo di solfatasi e la malattia di Refsum.

La diagnosi prenatale è possibile mediante test biochimici o molecolari sugli amniociti o sui villi coriali.

La trasmissione è autosomica recessiva. Si raccomanda la consulenza genetica per le coppie portatrici della mutazione patogenetica, per informarle della probabilità del 25% di trasmettere la malattia ai figli.

Si raccomanda una presa in carico multidisciplinare, che preveda l'intervento di neurologi, dermatologi, oculisti, chirurghi ortopedici e fisioterapisti. Il trattamento dell'ittiosi consiste in applicazioni topiche di creme idratanti e agenti cheratolitici, oppure nell'uso di retinoidi per via sistemica. Di solito le crisi epilettiche rispondono ai farmaci anticonvulsivanti, e la spasticità viene gestita con iniezioni di tossina botulinica e interventi chirurgici. L'ittiosi può beneficiare di diete speciali con l'integrazione di acidi grassi a catena media, anche se gli effetti sono limitati.

Di solito i pazienti sopravvivono fino all'età adulta, ma richiedono cure per tutta la vita. Dopo la pubertà i sintomi neurologici e il deficit cognitivo progrediscono minimamente. Nei pazienti che sviluppano sintomi precoci la malattia tende ad essere più grave.