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La prevalencia es desconocida. Hasta la fecha, se han descrito menos de 100 casos en la literatura.

Por lo general, los afectados se presentan en el periodo neonatal con anomalías pigmentarias (que incluyen mechón blanco, cejas y pestañas blancas, heterocromía del iris, posibles anomalías retinianas pigmentarias y/o manchas cutáneas hipopigmentadas), sordera neurosensorial (con frecuencia bilateral pero también puede ser unilateral) y obstrucción intestinal que se manifiesta con vómitos biliosos, así como incapacidad para eliminar el meconio y distensión abdominal presente al nacimiento. Según el gen afectado se pueden asociar anomalías morfológicas del hueso temporal (especialmente del utrículo y canales semicirculares), anosmia (con o sin agenesia de bulbos olfatorios) e hipogonadismo hipogonadotrópico. El síndrome ABCD es una variante poco frecuente de expresión del WSS caracterizada por albinismo, mechones negros a lo largo de las líneas de Blaschko, trastorno de migración celular de los neurocitos intestinales y sordera.

El síndrome está causado por una migración o diferenciación anómala de las células de la cresta neural durante el desarrollo embrionario. Este síndrome, genéticamente heterogéneo, está compuesto por tres subtipos etiológicos: WS4-A, WS4-B y WS4-C, causados por mutaciones en los genes EDNRB (13q22.3, que codifica el receptor de endotelina-B), EDN3 (20q13.32, que codifica un ligando del receptor de endotelina) y SOX10 (22q13.1, que codifica el factor de transcripción SOX10), respectivamente. Estos genes están implicados en el desarrollo de los melanocitos y las células nerviosas intestinales. Con frecuencia, las mutaciones en heterocigosis en EDNRB y EDN3 son asintomáticas, aunque los pacientes también pueden presentar fenotipos menos graves (enfermedad de Hirschsprung aislada, sordera aislada, hipopigmentación menos extendida o síndrome de Waardenburg tipo 2). Las mutaciones específicas en SOX10 (particularmente aquellas que resultan en un truncamiento de la proteína a nivel de los exones codificantes terminales) dan lugar a una variante más grave del síndrome con hallazgos neurológicos (síndrome neurológico de Waardenburg-Shah, también conocido como PCWH).

El diagnóstico viene determinado por la presencia de hallazgos clínicos característicos mayores y menores según los criterios del Consorcio de Waardenburg, así como por el historial clínico y la exploración física para la enfermedad de Hirschsprung, basada en RX simple de abdomen, enema de bario, manometría anorrectal y biopsia rectal. Los análisis de genética molecular confirman el diagnóstico.

El diagnóstico diferencial incluye otras formas del síndrome, piebaldismo y fenotipo armiño, así como otras causas de pérdida auditiva o enfermedad de Hirschsprung.

Se puede ofrecer el diagnóstico prenatal molecular a aquellas familias en las que se ha identificado la mutación causante de la enfermedad.

El asesoramiento genético se debe adaptar al patrón de herencia asociado con la mutación detectada. Las mutaciones en SOX10 se heredan de manera autosómica dominante, mientras que las mutaciones en EDNRB y EDN3 se heredan de forma autosómica recesiva en la mayoría de las familias, aunque en algunos casos son semi-dominantes (por lo general, el caso índice es portador de mutaciones bialélicas, mientras que los familiares afectados presentan la mutación en heterocigosis y manifiestan síntomas leves o aislados de la enfermedad).

El tratamiento es únicamente sintomático. La enfermedad de Hirschsprung requiere tratamiento quirúrgico. Se recomienda el uso de audífonos para mejorar la discapacidad auditiva, así como las habilidades cognitivas, el lenguaje y la comunicación. El resto de manifestaciones se tratará según corresponda (p. ej., uso de cosméticos para controlar los defectos de pigmentación y protección de la piel y los ojos mediante protectores solares y gafas de sol).

En general el pronóstico es bueno; sin embargo, puede asociar morbilidad y mortalidad significativas debido a las complicaciones resultantes de la enfermedad de Hirschsprung (relacionadas con la magnitud del segmento intestinal agangliónico).