De portaalsite voor zeldzame ziekten en weesgeneesmiddelen

De prevalentie is niet gekend. Tot op heden werden minder dan 100 gevallen gerapporteerd in de wereldwijde literatuur.

Patiënten presenteren zich meestal in de neonatale periode met pigmentanomalieën (waaronder witte kuif, wenkbrauwen en wimpers, heterochromie van de regenboogvliezen, mogelijk retinale pigmentanomalieën en/of gehypopigmenteerde plekken op de huid), sensorineurale doofheid (vaak bilateraal, maar kan ook unilateraal zijn) en darmobstructie die zich voordoet met galbraken, onvermogen om meconium te verwijderen en abdominale distensie vanaf de geboorte. Afhankelijk van het gen dat betrokken is, kunnen morfologische afwijkingen van het slaapbeen (voornamelijk van utriculus en semicirculaire kanalen), anosmie (met of zonder agenesie van de reukkolven) en hypogonadotroop hypogonadisme geassocieerd zijn. ABCD-syndroom is een zeldzame variante expressie van WSS, en wordt gekarakteriseerd door albinisme, zwarte kuif, verstoorde celmigratie van neurocyten in de maag, en doofheid.

WSS wordt veroorzaakt door abnormale migratie of differentiatie van cellen van de neurale lijst tijdens de embryonale ontwikkeling. Dit syndroom is genetisch heterogeen, en omvat drie etiologische subtypes: WS4-A, WS4-B en WS4-C, respectievelijk veroorzaakt door mutaties in de genen EDNRB (13q22.3, codeert voor de endotheline-B-receptor), EDN3 (20q13.32, codeert voor een ligand van de endothelinereceptor) en SOX10 (22q13.1, codeert voor de transcriptiefactor SOX10). Deze genen komen tussen in de ontwikkeling van melanocyten en in de ontwikkeling van zenuwcellen in de darm. Heterozygote mutaties in EDNRB en EDN3 zijn vaak asymptomatisch, hoewel patiënten ook minder ernstige fenotypes kunnen vertonen (geïsoleerde ziekte van Hirschsprung, geïsoleerde doofheid, minder uitgebreide hypopigmentatie, of syndroom van Waardenburg type 2). Specifieke mutaties in SOX10 (vooral diegenen waarvan voorspeld wordt dat ze het proteïne inkorten (truncatie) ter hoogte van de terminale coderende exonen) resulteren in een ernstigere variant van WSS met neurologische bevindingen (neurologisch syndroom van Waardenburg-Shah, ook gekend als PCWH).

Diagnose wordt bepaald door de aanwezigheid van voorname en minder voorname typische klinische kenmerken volgens de criteria van het Waardenburg Consortium, alsook een voorgeschiedenis van en lichamelijk onderzoek voor ziekte van Hirschsprung met gebruik van eenvoudige radiografie van het abdomen, bariumlavement, anorectale manometrie en rectale biopsie. Genetische moleculaire analyse bevestigt de diagnose.

De differentiële diagnose omvat andere vormen van syndroom van Waardenburg, piebaldisme en hermelijn-fenotype, alsook andere oorzaken van gehoorverlies of ziekte van Hirschsprung.

Moleculaire prenatale diagnose kan voorgesteld worden aan families waarbij de oorzakelijke mutatie van de ziekte werd geïdentificeerd.

Erfelijkheidsadvies dient aangepast te worden aan de manier van overerving die is geassocieerd met de gedetecteerde mutatie. Mutaties in SOX10 worden op een autosomaal dominante manier overgeërfd. Mutaties in EDNRB en EDN3 worden in de meeste families op een autosomaal recessieve manier overgeërfd, maar zijn in sommige families semidominant (waarbij het indexgeval doorgaans bi-allelische mutaties draagt, terwijl heterozygote getroffen verwanten geïsoleerde of mildere tekenen van de ziekte vertonen).

De behandeling is enkel symptomatisch. Voor ziekte van Hirschsprung is chirurgische behandeling vereist. Hoorapparaten worden aangeraden om de slechthorendheid te verbeteren, alsook om de taal, communicatie en cognitieve vaardigheden te verbeteren. Geassocieerde manifestaties worden op gepaste wijze behandeld (e.g. cosmetica om de pigmentatiedefecten te beheersen, zonnebrandcrème en zonnebril om de huid en ogen te beschermen tegen de zon).

De prognose is vaak goed, maar significante morbiditeit en mortaliteit kunnen echter geassocieerd zijn vanwege complicaties ten gevolge van ziekte van Hirschsprung (gerelateerd aan de omvang van het aganglionisch darmsegment).