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Werner-Syndrom
Krankheitsdefinition
Das Werner-Syndrom (WS) ist ein seltenes vererbtes Syndrom und gekennzeichnet durch vorzeitiges Altern mit Beginn im dritten Lebensjahrzehnt. Klinische Kardinalsymptome sind beidseitige Katarakt, Kleinwuchs, ergrautes und ausgedünntes Kopfhaar, charakteristische Hautveränderungen und vorzeitiger Beginn weiterer altersabhängiger Störungen.
ORPHA:902
Klassifizierungsebene: StörungZusammenfassung
Epidemiologie
Die Prävalenz in japanischen und sardischen Populationen wird durch das Vorhandenseins von Gründermutationen bestimmt und auf 1:50.000 geschätzt. In anderen Populationen ist die Prävalenz nicht bekannt, liegt aber evtl. bei etwa 1:200.000.
Klinische Beschreibung
Die WS-Patienten sind bei Geburt und in den Kinderjahren normal. Der pubertäre Wachstumsschub fehlt. Im Alter zwischen 20 und 30 Jahren manifestiert sich das WS mit schweren Symptomen: Frühe beidseitige Katarakt, ausgedünntes und ergrautes Haar, Kleinwuchs und Hautveränderungen (Ulzerationen an den Fußknöcheln, Hyperkeratose, straffe Haut, Altersflecken, 'vogelartiges' Gesicht und Atrophie der Unterhaut). In den meisten Fällen sind zusätzliche altersabhängige Störungen vorhanden, darunter Osteoporose, Diabetes mellitus, mesenchymale Neoplasmen und Arteriosklerose. Häufig verändert sich die Stimme, und manchmal haben die Patienten Plattfüße. Das Risiko für die Entwicklung bösartiger Tumoren ist hoch, besonders für Sarkome mit mesenchymaler Herkunft und für Melanome, die nicht durch Sonnenlicht Exposition entstanden sind. Die häufigsten Todesursachen sind Malignome oder durch extensive Arteriosklerose verursachter Herzinfarkt.
Ätiologie
Ursache des WS sind Mutationen im WRN-Gen (8p11-12), das für eine der 5 RecQ-Helikasen des menschlichen Genoms kodiert. Nonsense-Mutationen, Insertionen und/oder Deletionen oder Substitutionen im WRN-Gen führen alle zu genomischer Instabilität. Mutationen in diesem Gen werden bei etwa 90 % der klinisch als WS diagnostizierten Fälle gefunden. Die übrigen 10 % werden operational als atypisches Werner-Syndrom (s. dort) bezeichnet und haben andere Ursache, zum Beispiel eine Mutation im LMNA-Gen.
Diagnostische Verfahren
Die klinische Diagnose beruht auf dem Vorhandensein aller Symptome (Katarakt, Hautveränderungen, vorzeitig ergrautes/ausgedünntes Haar, Kleinwuchs) und zweier zusätzlicher Zeichen (z.B. Osteoporose oder Veränderung der Stimme) nach der Adoleszenz. Durch molekulare Analyse mit Standardverfahren, in Kombination mit Westernblot-Analyse werden Mutationen im WRN-Gen und das Fehlen des normalen WRN-Proteins nachgewiesen.
Differentialdiagnose
Differentialdiagnosen sind Mandibulo-akrale Dysplasie (MAD), partielle Lipodystrophie, Rothmund-Thomson-Syndrom (RTS) und Hutchinson-Gilford-Progerie-Syndrom (HGPS). Auch der Typ II Diabetes mellitus kann Ähnlichkeiten mit dem WS haben.
Genetische Beratung
Das WS wird autosomal-rezessiv vererbt. Den Patienten und ihren Familien soll eine genetische Beratung angeboten werden. Ein Inhalt ist hierbei die Identifizierung von Überträgern und von präsymptomatischen Homozygoten. Kinder von Patienten mit WS sind obligat heterozygot und praktisch immer gesund. Nur wenn das zweite Elternteil heterozygot für WS ist, haben solche Kinder ein Erkrankungsrisiko von 50 % (sog. pseudo-dominante Vererbubg). Die Wahrscheinlichkeit hierfür ist aber, außer bei Verwandtenehen, sehr gering.
Management und Behandlung
Das WS kann nicht geheilt werden, die Behandlung erfordert ein multidisziplinäres Team. Die Katarakt wird chirurgisch behandelt. Regelmäßige körperliche Untersuchungen sind erforderlich, um Hautulzera, Diabetes, Malignome oder kardiovaskuläre Störungen zu erkennen. Alle Malignome werden chirurgisch, chemotherapeutisch und/oder strahlentherapeutisch behandelt. Rauchen soll vermieden werden, ein gesunder Lebensstil mit regelmäßigen körperlichen Übungen und fettarmer Diät sollte eingehalten werden. Für die Unterstützung der WS-Patienten und ihrer Familien kann psychologische Begleitung hilfreich sein.
Prognose
Patienten mit WS haben eine verkürzte Lebenserwartung, aber die Prognose wird durch die Anwesenheit altersbedingter Krankheiten und ihrer Schwere bestimmt.
Detaillierte Informationen
Artikel für Fachleute
- Zusammenfassung
- Greek (2012, pdf)
- Suomi (2012, pdf)
- Empfehlungen für den Gentest
- English (2012)
- Review-Artikel (Klinischen Genetik)
- English (2016)
Zusatzinformationen