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Die Prävalenz wird auf etwa 1/4000-1/5000 geschätzt, kann aber weltweit, in Abhängigkeit zur gewählten Screening-Region, variieren.

FXS weist einen variablen klinischen Phänotyp auf. Im männl. Geschlecht wird die Krankheit mit verspätetem Erreichen der motorischen und/oder sprachlichen Meilensteine manifest. Die intellektuellen Defizite können unterschiedlich schwerwiegend sein und Probleme mit dem Arbeits- und Kurzzeitgedächtnis, der Exekutivfunktion, der Sprache, der Mathematik und den visuell-räumlichen Fähigkeiten umfassen. Verhaltensanomalien können leicht (z. B. Angstzustände, Stimmungsschwankungen) bis schwer (z. B. aggressives Verhalten, Autismus) sein. Zu den autismusähnlichen Verhaltensweisen können Handwedeln, schlechter Augenkontakt, Handbeißen, Blickvermeidung, soziale Phobie, soziale und kommunikative Defizite und taktile Defizite gehören. Im weibl. Geschlecht sind die intellektuellen Störungen und Verhaltensauffälligkeiten in der Regel mild und bestehen in der Regel aus Schüchternheit, sozialen Ängsten und leichten Lernproblemen bei einem normalen IQ, obwohl 25 % der Mädchen einen IQ von weniger als 70 haben. Eine Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitätsstörung (ADHS) liegt bei über 89 % der Jungen und 30 % der Mädchen vor, und Verhaltensenthemmung ist sehr häufig. Wiederkehrende Mittelohrentzündungen (60 %) und Krampfanfälle (16 bis 20 %) können ebenfalls beobachtet werden.

Ursache des Fragilen-X-Syndroms ist die fehlende Transkription des FMR1-Gens (Xq27.3) durch fortschreitende Expansion und nachfolgende Methylierung der CGG-Trinukleotid-Repeats in der 5' nicht-translatierten Region des Gens. Diese Vollmutationen entstehen aus unstabilen Allelen, die Prämutationen genannt werden (55-200 CGC-Repeats). In einigen wenigen Fällen wurden im FMR1-Gen als Ursache des FXS Punktmutationen oder Deletionen statt der CGG-Repeat-Expansionen gefunden. Das FMR1-Gen kodiert für das FMRP-Protein, ein RNA-bindendes Protein, das die Proteinsynthese und andere Signalwege in neuronalen Dendriten reguliert. Man geht davon aus, dass das FMR1-Silencing die synaptische Plastizität und Modulation im gesamten Gehirn, einschließlich des Hippocampus, verringert.

Die Diagnose kann nicht durch das klinische Bild gestellt werden, da die körperlichen Merkmale entweder nur milde sind oder ganz fehlen können. Aus diesem Grund wird die Diagnose bei allen Patienten mit Intelligenzminderung oder Autismus durch genetische Testung des FMR1-Gens gestellt.

Die Differentialdiagnose umfasst andere X-chromosomale intellektuelle Defizite, das Sotos-Syndrom, Mikrodeletionssyndrome (z. B. das 22q11.2-Deletionssyndrom), das fetale Alkoholsyndrom oder idiopathischen Autismus.

Die Pränataldiagnostik basiert auf der Southernblot-Hybridisierung und PCR an Chorionzotten oder Fruchtwasserzellen.

Das Fragile-X-Syndrom ist eine X-chromosomal-dominante Erkrankung mit verminderter Penetranz im weiblichen Geschlecht. Den Familien betroffener Individuen sollte eine genetische Beratung angeboten werden.

Die Behandlung ist symptomorientiert und erfordert einen multidisziplinären Ansatz. Sprach-, Körper- und sensorische Integrationstherapie sowie individuelle Erziehungspläne und Verhaltensinterventionen können mit Medikamenten kombiniert werden, z. B. Stimulanzien bei Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörungen, selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI) bei Angstzuständen, Depressionen und Zwangsstörungen sowie atypische Antipsychotika bei Selbstverletzungen und aggressiven Verhaltensweisen. Neue gezielte Behandlungen für FXS werden derzeit untersucht.

Die Lebenserwartung wird als normal eingeschätzt. Die allgemeinen Aussichten sind unterschiedlich und hängen von der Schwere der Symptome ab; ein unabhängiges Leben mit begrenzter Unterstützung ist möglich, obwohl schwer betroffene Personen aufgrund von Intelligenzminderungen und Verhaltensschwierigkeiten eine umfangreichere, lebenslange Betreuung benötigen.