Portal de información de enfermedades raras y medicamentos huérfanos

Se estima que ocurre en 1/10.000 de recién nacidos vivos y muertos y en 1/250 concepciones. La HPE presenta una distribución mundial.

Se han descrito tres tipos de HPE, de gravedad creciente, en función de sus características anatómicas: lobar, semilobar y alobar. También se ha observado otro subtipo más leve, llamado variante interhemisférica media (MIH). El fenotipo HPE también engloba a la aprosencefalia/atelencefalia (el extremo más grave del espectro), la esquizencefalia y HPE septopreóptica. Las formas menos graves se denominan microformas y se caracterizan por defectos de la línea media sin los defectos cerebrales típicos de la HPE. Existe, sin embargo, un espectro continuo de separación anómala de los hemisferios y no una división claramente diferenciada en estas formas, con una variabilidad clínica inter- e intrafamiliar significativa. En la mayoría de casos, existe una correlación entre la gravedad de las anomalías faciales y el defecto cerebral (excepto en los casos de mutación en el gen ZIC2). En orden decreciente de gravedad, los principales rasgos faciales son: ciclopía, proboscis, agenesia premaxilar, labio leporino o paladar hendido medio o bilateral, coloboma, displasia retiniana, estenosis coanal, estenosis del seno piriforme, hipotelorismo, incisivo único central o incluso cara normal. Las formas graves (especialmente en caso de anomalía cromosómica) suelen ser fatales y la mortalidad está correlacionada con la gravedad de la malformación cerebral y los defectos asociados. En los niños que sobreviven, se ha descrito un amplio registro de manifestaciones asociadas: retraso en el desarrollo, hidrocefalia, alteraciones motoras, dificultades para alimentarse, disfunción oromotora, epilepsia y disfunción hipotalámica. Son frecuentes los trastornos endocrinos por defectos hipofisarios, como la diabetes insípida central.

La etiología es muy heterogénea: desde anomalías cromosómicas (como la trisomía 13), síndrome conocidos (síndrome de Smith-Lemli-Opitz, síndrome CHARGE) (ver estos términos) a factores ambientales (diabetes materna o hipocolesterolemia durante la gestación). En la HPE no sindrómica no cromosómica están implicados al menos 14 genes: 4 importantes (SHH (7q36), ZIC2(13q32), SIX3 (2p21), TGIF (18p11)) y 10 menores (PTCH1(9q22), GLI2 (2q14), FOXH1 (8q24), TDGF1 (3p21), DISP1 (1q42), NODAL (10q22), FGF8 (10q24), GAS1 (9q21), DLL1 (6q27), y CDON (11q23-q24)).

El análisis molecular de los 4 genes principales se realiza de forma rutinaria con una tasa de detección de la mutación del 25%. El análisis de array-CGH (hibridación genómica comparada) muestra un 22% de micro-reordenamientos en la HPE. Sin embargo, aún está por aclarar la complejidad genética subyacente a la HPE. La mayoría de casos graves se detecta mediante ecografía sistemática y resonancia magnética (RM) durante el embarazo. Posteriormente el diagnóstico se basa en los rasgos clínicos.

El diagnóstico diferencial incluye anencefalia, hidrocefalia congénita grave, síndrome de Walker-Warburg (ver términos), quiste interhemisférico grande, otocefalia y otros defectos de la línea media.

Debido a la alta variabilidad clínica, el diagnóstico prenatal se basa en la ecografía y en la RM en lugar de en el diagnóstico molecular, y puede ser útil en madres con diabetes y en las que presenten una historia familiar de HPE.

El asesoramiento genético es especialmente complejo en la HPE.

El tratamiento es sintomático y de apoyo y requiere un enfoque multidisciplinar.

El pronóstico depende de la gravedad y de las complicaciones asociadas.