Portal de información de enfermedades raras y medicamentos huérfanos

La prevalencia se ha estimado en 1/10.000 recién nacidos vivos y mortinatos y en 1/250 concepciones. Presenta una distribución mundial.

Se ha descrito tres formas clásicas de holoprosencefalia (HPE), de gravedad creciente, en función de sus características anatómicas: lobar, semilobar y alobar. Otros subtipos más leves son la variante interhemisférica media y la HPE septopreóptica. Existe, sin embargo, un espectro continuo de separación anómala de los hemisferios que abarca desde la aprosencefalia/ atelencefalia, en el extremo más grave del espectro, hasta la HPE microforma, un defecto más leve de la línea media sin los defectos cerebrales típicos de la HPE. La variabilidad clínica inter- e intrafamiliar dentro de este espectro es significativa. En la mayoría de casos, existe una correlación entre la gravedad de las anomalías faciales y el defecto cerebral (excepto en los casos de mutación del gen ZIC2). En orden decreciente de gravedad, los principales rasgos faciales son: ciclopía, proboscis, agenesia premaxilar, labio leporino o paladar hendido medio o bilateral, coloboma, displasia retiniana, estenosis coanal, estenosis del seno piriforme, hipotelorismo, incisivo único central o incluso cara normal. Las formas graves suelen ser fatales y la mortalidad está correlacionada con la gravedad de la malformación cerebral y de los defectos asociados. En los niños que sobreviven, se ha descrito un amplio registro de manifestaciones asociadas: retraso del desarrollo, hidrocefalia, alteraciones motoras, dificultades para alimentarse, disfunción oromotora, epilepsia y disfunción hipotalámica. Son frecuentes los trastornos endocrinos por defectos hipofisarios, como la diabetes insípida central.

La HPE se debe a la escisión incompleta del prosencéfalo entre los días 18 y 28 de gestación. La etiología es típicamente genética y a menudo oligogénica; sin embargo, también pueden contribuir los factores ambientales durante este período (diabetes materna o hipocolesterolemia durante la gestación). La HPE puede estar asociada a ciertos síndromes o anomalías cromosómicas (como el síndrome de Smith-Lemli-Opitz, el síndrome de Hartsfield y la trisomía 13). En la HPE aislada, se ha implicado a más de 20 genes: los principales son SHH (7q36), ZIC2 (13q32), SIX3 (2p21), GLI2 (2q14), FGF8 (10q24) y FGFR1 (8p11), además de al menos otros 15 genes menores. El principal efecto común de las mutaciones patogénicas identificadas es la alteración de la actividad de SHH que conduce a la disrupción de la línea media ventral del cerebro y a la interferencia con las primeras etapas del desarrollo del cerebro anterior y del ojo. La dosificación de SHH es crucial en el mecanismo de la enfermedad y podría determinar la gravedad de la misma.

La mayoría de casos graves se detecta mediante ecografía sistemática y resonancia magnética (RM) durante el embarazo o después del nacimiento. En el otro extremo del espectro, el diagnóstico se establece en base a los rasgos clínicos.

El diagnóstico diferencial incluye anencefalia, hidrocefalia congénita grave, síndrome de Walker-Warburg, quiste interhemisférico grande, otocefalia y otros defectos de la línea media, así como las formas sindrómicas o asociadas a alteraciones cromosómicas.

Debido a la alta variabilidad clínica y genética, el diagnóstico prenatal se basa en la ecografía y en la RM en lugar de en el diagnóstico molecular, y puede ser útil en madres con diabetes o con antecedentes familiares de HPE. Los progenitores de algunos niños con una reordenación cromosómica estructural desequilibrada (por ejemplo, deleción, duplicación) tienen una reordenación cromosómica equilibrada y se les debe ofrecer un análisis cromosómico mediante biopsia de vellosidades coriónicas o amniocentesis.

Se recomienda encarecidamente ofrecer consejo genético (CG) a las familias afectas, que resulta especialmente complejo y requiere de una exhaustiva evaluación clínica y de la historia familiar, con especial atención a los posibles factores de riesgo (especialmente la diabetes materna), la presencia de HPE microformas en familiares y los signos asociados. Si se establece una etiología genética en un probando, está indicado el consejo específico centrado en el riesgo de recurrencia. En la HPE no sindrómica se ha descrito todos los modos de herencia; sin embargo, la mayoría de los casos son complejos, con herencia digénica u oligogénica.

El tratamiento es sintomático y de apoyo y requiere un enfoque multidisciplinar.

El pronóstico depende de la gravedad y de las complicaciones asociadas.