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Los niños presentan una dismorfia facial característica con hipoplasia simétrica y bilateral de los huesos malares y del borde infraorbitario (más del 80% de los casos), así como de la mandíbula (78-97%) (microretrognatia), que resulta en maloclusión dental, caracterizada con frecuencia por una limitación de la apertura bucal de gravedad variable. También se observa hipoplasia de tejidos blandos, principalmente a nivel del hueso malar, del borde orbitario inferior y de la mejilla. Las manifestaciones oculares incluyen inclinación inferior del borde lateral de fisuras palpebrales (89-100%), coloboma del párpado inferior entre el tercio externo y el medio (54-69%), con ausencia de pestañas en el tercio externo del párpado inferior. La hipoacusia conductiva bilateral es frecuente (83-96%). Las anomalías del oído externo, tales como la microtia o la anotia (77%), se asocian a menudo a atresia de los conductos auditivos externos y a anomalías de los huesecillos del oído medio (60%). En los primeros años de vida, pueden surgir dificultades respiratorias y de alimentación debido a la estrechez de las vías respiratorias altas y a la limitación de la apertura bucal. En ocasiones, se observa paladar ojival, paladar hendido con o sin labio leporino (21% a 33%) y estenosis o atresia de coanas uni- o bilateral (13-25%). Otras manifestaciones menos frecuentes son: anomalías de las glándulas salivales que derivan en sequedad de las mucosas, encondromas oseos y/o fístulas pretragales, anomalías espinales y cardíacas. La inteligencia es típicamente normal y no suele describirse discapacidad o retraso del desarrollo psicomotor.

El síndrome está causado por mutaciones del gen TCOF1 (5q32), que codifica la fosfoproteína nucleolar, treacle, o de los genes POLR1C (6p21.1), POLR1D (13q12.2), POLR1B (2q14.1), que codifican las subunidades I y III de la ARN polimerasa. Es de destacar que se ha descrito un fenotipo similar de disostosis acrofacial asociado a POLR1A.

El diagnóstico se basa en los hallazgos clínicos y en los exámenes complementarios. Las pruebas genéticas permiten confirmar el diagnóstico.

El diagnóstico diferencial incluye el síndrome de Nager (disostosis acrofacial), caracterizado por defectos preaxiales de las extremidades; el síndrome de Miller, que se distingue por los defectos postaxiales de las extremidades; el espectro óculo-aurículo-vertebral, en su forma bilateral y ligeramente asimétrica; y el síndrome de Burn-McKeown.

Una vez identificada una variante patogénica en una familia, el diagnóstico molecular prenatal es posible mediante el análisis molecular de muestras de vellosidades coriónicas (CVS) y de líquido amniótico. También es posible realizar un diagnóstico preimplantatorio embrionario. La ecografía prenatal puede mostrar la dismorfia facial característica y anomalías del pabellón auricular bilaterales.

La transmisión es principalmente autosómica dominante con una penetrancia del 90% y una expresividad variable tanto intrafamiliar como interfamiliar. El modo de herencia puede ser autosómico recesivo en el caso de las variantes patogénicas de los genes POLR1C y POLR1D. El consejo genético puede ser complicado debido a la expresión variable de la enfermedad y debe ser discutido por un equipo multidisciplinar de diagnóstico prenatal.

El manejo es multidisciplinar. En los casos de distrés respiratorio postnatal, debe considerarse la traqueotomía, la ventilación no invasiva (VNI) o la distracción mandibular. La cirugía plástica y maxilofacial permite corregir la hipoplasia de tejidos blandos (contorneado facial con lipoestructura), hipoplasia ósea (distracción ósea quirúrgica, injertos óseos), coloboma palpebral y paladar hendido (reparación quirúrgica). El tratamiento de la limitación de la apertura bucal es muy complejo. Las anomalías del oído medio (cirugía funcional) y externo (reconstrucción de los pabellones auriculares) requieren de cirugía otorrinolaringológica especializada. El manejo de la afectación auditiva debe ser precoz (audífonos y cirugía funcional) para favorecer el desarrollo normal.

El pronóstico para las formas más leves de la enfermedad que reciben un tratamiento adecuado es favorable.