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Environ 300 cas ont été publiés dans la littérature à ce jour. On pense que la prévalence, qui a été estimée à 1/810 000 personnes au Japon, est en réalité plus élevée.

Le syndrome cardio-facio-cutané (CFC) présente une grande variabilité phénotypique. Un polyhydramnios est souvent rapporté. Les nouveau-nés présentent à la naissance une macrocéphalie relative, un cou court et des caractéristiques distinctives d'une dysmorphie craniofaciale (à savoir, traits grossiers du visage, grand front, oreilles à implantation basse, ptosis, yeux inclinés vers le bas, plis épicanthiques, nez court avec un pont nasal déprimé, philtrum proéminent, palais ogival, lèvre inférieure épaisse). S'il existe des anomalies cardiaques, telles que la sténose pulmonaire valvulaire, la communication interauriculaire et la cardiomyopathie hypertrophique, la cardiomyopathie hypertrophique, celles-ci pourraient n'être diagnostiquées que plus tard. Les difficultés d'alimentation entraînant un retard de croissance, le reflux gastro-oesophagien (RGO), les vomissements et la constipation apparaissent souvent dans la petite enfance mais s'améliorent au cours de l'enfance. Un retard de croissance entraînant une petite taille est parfois dû à un déficit en hormone de croissance. Les manifestations des dermatoses sont les cheveux clairsemés, fins et bouclés, une peau sèche, hyperkératosique et hyperélastique (sur les bras, les jambes et le visage), une hyperpigmentation générale, des nævi à formation progressive, une ichtyose, une kératodermie palmoplantaire, des taches café au lait, un lymphoedème et des hémangiomes. On observe souvent des lésions eczémateuses sévères. L'hypertélorisme, le strabisme, le nystagmus, l'hypoplasie du nerf optique et l'astigmatisme peuvent entraîner une baisse de la vision et de l'acuité. Des otites moyennes récurrentes ont également été rapportées. Des atteintes neurologiques [hypotonie, difficultés d'apprentissage et retard de développement (moteur et de la parole, principalement)] sont observées chez tous les enfants. Dans 50 % des cas, on peut également observer des crises d'épilepsie.

Considéré comme une RASopathie, le syndrome CFC est dû à des mutations dans l'un des quatre gènes : BRAF (7q34) (dans 75 % des cas de CFC), MAP2K1 (en 15q22.1-q22.33), MAP2K2 (en 19p13.3) et KRAS (en 12p12.1), qui codent pour des protéines de la voie de signalisation sarcome/protéine kinase activée par un mitogène (RAS/MAPK). Cette voie de signalisation participe à la régulation de la différenciation, de la prolifération, de la migration et de l'apoptose des cellules.

Le diagnostic clinique repose principalement sur la présence et la fréquence des signes cliniques caractéristiques et sur l'apparition sporadique de la maladie. On privilégie un test de génétique moléculaire, de préférence un test de panel de gènes, incluant tous les gènes connus de la RASopathie. S'il n'est pas possible d'effectuer ce test, un test génétique séquentiel est recommandé, en commençant par des mutations du gène BRAF, les exons 6, 12 et 11 étant les plus fréquemment mutés.

Les diagnostics différentiels sont le syndrome de Costello (CS) et le syndrome de Noonan, dont les phénotypes se chevauchent avec le syndrome CFC. En cas de syndrome CFC, contrairement au CS, le risque de tumeurs malignes ne semble pas augmenter.

Le dépistage prénatal est possible lorsque la mutation est connue dans la famille.

Tous les cas bona fide rapportés à ce jour sont dus à des mutations dominantes de novo. En raison de la nature sporadique de la maladie, le risque de récurrence dans la fratrie est très faible.

La prise en charge nécessite le concours des équipes multidisciplinaires. Les nourrissons peuvent avoir besoin d'une alimentation par sonde nasogastrique ou par gastrostomie ou d'une fundoplicature de Nissen en cas d'un RGO sévère. Le patient doit être suivi par un cardiologue et une chirurgie cardiaque pourrait s'avérer nécessaire à la réparation des défauts spécifiques. Les patients présentant des crises d'épilepsie ont besoin d'être suivis par un neurologue. Des examens ophtalmologiques réguliers ainsi que des verres correcteurs ou une intervention chirurgicale peuvent améliorer la vision. Le traitement standard des maladies cutanées est recommandé. Il peut également être nécessaire d'orienter le patient vers un endocrinologue. Une prise en charge précoce en ergothérapie, physiothérapie et/ou orthophonie favorise le développement moteur et de la parole.

Le pronostic est très variable et dépend du tableau clinique. L'espérance de vie peut être proche de la normale ou réduite (en cas d'atteintes cardiaques et/ou neurologiques sévères).