Le portail des maladies rares et des médicaments orphelins

Moins de 60 cas ont été rapportés à ce jour. La plupart des patients viennent de familles consanguines. La prévalence peut ainsi varier considérablement en fonction du pays. La maladie est probablement sous-diagnostiquée en raison du décès précoce avant le diagnostic.

Le diabète est très précoce, en général avant l'âge de six mois, est irréversible et insulinodépendant d'emblée. La dysplasie squelettique se manifeste dans la 1ère ou 2e année, et est associée à une petite taille (nanisme à tronc court). Un défaut de minéralisation ou des signes de dysplasie épiphysaire des os longs, du pelvis et des vertèbres, habituellement épargnant le crâne, peuvent se voir sur les radiographies dès l'apparition du diabète. L'atteinte hépatique est la 3e manifestation caractéristique et la complication la plus sévère, pouvant mettre en jeu le pronostic vital. Elle se manifeste par une élévation des enzymes hépatiques, une hépatomégalie et des épisodes aigus de défaillance hépatique. Les autres atteintes et leur sévérité varient selon les patients: atteinte rénale, insuffisance pancréatique exocrine, déficit intellectuel, hypothyroïdie, et neutropénie avec des infections répétées. L'évolution du syndrome est variable, y compris dans une même fratrie.

Le syndrome est dû à des mutations du gène EIF2AK3 codant le facteur 2-alpha kinase 3 d'initiation de la traduction eucaryote (PKR-like endoplasmic reticulum kinase; PERK), jouant un rôle clé dans la régulation de la traduction pendant la réponse à l'accumulation des protéines mal conformées.

Le diagnostic doit être évoqué chez un enfant ayant un DNP et une dysplasie squelettique et/ou des épisodes aigus de défaillance hépatique, et des antécédents familiaux de consanguinité et/ou de DNP. Le DNP n'est pas auto-immun: les anticorps spécifiques du diabète de type 1 sont absents. Les radiographies montrent des signes précoces de dysplasie épiphysaire multiple et un défaut de minéralisation. L'analyse génétique moléculaire confirme le diagnostic.

Le diagnostic différentiel repose sur le tableau clinique et, en fin de compte, l'analyse génétique. Celui du DNP (voir ce terme) comporte le diabète néonatal transitoire (DNT), et les autres DNP isolés ou syndromiques. Celui de la dysplasie squelettique comprend les autres dysplasies spondylo-épiphysaires comme les mucopolysaccharidoses (voir ces termes), où un diabète peut survenir indépendamment, mais plus tardivement.

Le diagnostic prénatal doit être proposés aux parents d'un patient ayant une mutation EIF2AK3 identifiée.

La transmission est autosomique récessive et un conseil génétique est possible.

Un contrôle thérapeutique strict du diabète doit être envisagé et le traitement par pompe à insuline est recommandé à cause du risque d'hypoglycémie aiguë surtout durant les premiers mois de vie. A tout âge, l'hypoglycémie doit être évitée en raison du risque de décompensation, même si ceci nécessite de maintenir la glycémie au-delà des niveaux habituellement recommandés pour les enfants diabétiques. Les interventions sous anesthésie générale augmentent le risque d'aggravation aiguë en raison d'une sensibilité accrue des patients aux anesthésiques, et sont à éviter autant que possible. Médicaments et vaccins risquent d'entraîner une défaillance hépatique ou rénale secondaire, et sont à limiter au strict nécessaire.

Le pronostic est réservé: la plupart des patients décèdent, jeunes, d'une défaillance multiviscérale surtout hépatique et rénale.