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La prévalence exacte n'est pas connue, mais elle est estimée entre 1/50 000 et 1/100 000. Les patients masculins sont généralement affectés de manière allant de modérée à sévère, tandis que la plupart des femmes porteuses présentent des caractéristiques légères.

Une présentation clinique sévère a été rapportée chez les premiers patients masculins décrits. À la suite de la généralisation des tests de génétique moléculaire, le phénotype est désormais reconnu comme étant très variable. Les nouveau-nés de sexe masculin atteints présentent souvent une hypotonie et une hyperlaxité des articulations, les paramètres de croissance étant normaux. Le retard de croissance et le retard global de développement deviennent visibles dès les premières années de la vie. La dysmorphie faciale visible à la fin de l'enfance et à l'âge adulte inclut : front proéminent, hypertélorisme oculaire, fentes palpébrales tombantes, pli épicanthal, oreilles grandes et proéminentes, bouche large, lèvres épaisses et vermillon retroussé, septum nasal et narines épais. Les anomalies bucco-dentaires incluent palais ogival, sillon labial médian, hypodontie et incisives pointues. La microcéphalie est courante. Les mains sont courtes, molles et charnues, avec une laxité cutanée et articulaire et des doigts aux extrémités effilées. On peut observer des avant-bras potelés et charnus dans l'enfance. Les déformations squelettiques apparaissent généralement avec l'âge et peuvent inclure une cyphoscoliose spinale (souvent progressive) et un pectus carinatum/excavatum. Les troubles cognitifs sont de sévérité variable. Les autres signes neurologiques pouvant inclure une épilepsie, une paraplégie progressive et des épisodes de chute provoqués par des stimuli (SIDA pour stimulus-induced drop attacks), sont fréquents. Des anomalies cérébrales ont été rapportées, en l'absence toutefois de tout schéma cohérent. Les patients sont généralement des personnes enjouées, bien que l'on puisse observer chez certains des troubles comportementaux. D'autres manifestations moins fréquentes sont une perte auditive neurosensorielle et des anomalies cardiaques. La taille définitive se situe généralement en dessous du troisième percentile.

Le syndrome de Coffin-Lowry (CLS) est causé par des variations pathogènes du RPS6KA3 (Xp22.2-p22.1), gène codant pour la protéine ribosomale S6 kinase alpha-3, une protéine kinase régulée par les facteurs de croissance.

Le diagnostic est suspecté devant le tableau clinique et confirmé par les tests génétiques suivants : séquençage de RPS6KA3 ou panel de séquençage de nouvelle génération lié à la déficience intellectuelle incluant ce gène. Si les résultats du séquençage sont négatifs, il convient d'effectuer une analyse d'amplification de sonde dépendante de la ligature multiplexe (MLPA) afin d'évaluer les délétions ou les duplications.

Le diagnostic différentiel vise à écarter le syndrome de thalassémie alpha liée à l'X avec retard mental (ATRX), le syndrome de Borjeson-Forssman-Lehmann, le syndrome FG type 1, le syndrome de Williams et le syndrome de Pitt-Hopkins.

Un conseil génétique prénatal doit être proposé aux parents des patients hémizygotes pour le variant pathogène afin de discuter du risque génétique et des options de reproduction.

Le syndrome de Coffin-Lowry est une maladie transmise sur le mode dominant lié à l'X. Dans environ deux tiers des cas, la maladie survient de novo. Le risque de récidive pour les frères et soeurs d'un proband dépend du génotype de la mère. Si la mère est porteuse du variant pathogène, le risque de transmettre le variant lors des grossesses ultérieures est de 50 %. Les descendants de sexe masculin héritant de la mutation sont affectés, tandis que les femmes porteuses peuvent ne pas être affectées ou présenter des phénotypes plus légers (forme symptomatique du syndrome de Coffin-Lowry chez les femmes porteuses). Si la mère n'est pas porteuse, le risque de récidive, lié à la possibilité de mosaïcisme germinal, est très faible.

La prise en charge nécessite une approche multidisciplinaire précoce. La cyphoscoliose/sténose spinale et les SIDA doivent être reconnus et traités pour éviter les complications secondaires.

Le pronostic est défavorable et dépend de la sévérité de la maladie. L'espérance de vie semble réduite.