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Une centaine de cas de syndrome de Freeman-Sheldon (SFS) ont été rapportés à ce jour ; aucune prédominance de l'un des deux sexes n'a été rapportée et la distribution est mondiale.

Les traits caractéristiques du visage sont un front et des crêtes sourcilières proéminents, un hypertélorisme, un épicanthus, un télécanthus, des fentes palpébrales inclinées vers le bas, des yeux profondément situés dans les orbites, des joues pleines, des oreilles à implantation basse, une hypoplasie médiofaciale, un nez court et un long philtrum, des plis nasogéniens marqués, un palais ogival et un menton avec fossette en V ou en H. Le signe distinctif est une petite bouche conférant à la face un aspect sifflant. Un encombrement dentaire et des difficultés à préserver une hygiène buccale ont été rapportés, ainsi qu'une surdité. Des contractures multiples non progressives des mains et des pieds sont présentes à la naissance et provoquent une camptodactylie, une déviation ulnaire du poignet et des doigts, le pied bot et un chevauchement des doigts. La cyphoscoliose est fréquente, tandis que la luxation congénitale de la hanche est rare. L'atteinte oculaire se traduit par l'hypertélorisme, le strabisme, le ptôsis et le blépharophimosis. Un retard de croissance concerne presque tous les cas alors que les capacités cognitives sont généralement normales. La petite enfance peut se caractériser par un retard de croissance staturo-pondéral dû à une microstomie, une micrognathie et à un palais ogival. D'autres problèmes qui accompagnent plus souvent le SFS sont une apnée du sommeil, une dysglycémie, une hyperhidrose, une diarrhée, une constipation et un reflux gastro-oesophagien. On rapporte un risque plus élevé d'événements indésirables au cours de l'anesthésie dû principalement aux difficultés d'intubation (en raison de contractures orofaciales et d'anomalies structurelles, d'une mobilité limitée du cou et de déformations de la colonne vertébrale), d'un accès vasculaire difficile et d'une susceptibilité à l'hyperthermie maligne.

Le SFS est causé par des mutations homozygotes de MYH3 codant pour la chaîne lourde 3 de la myosine embryonnaire, un composant fondamental des myotubes foetaux ; cette protéine joue un rôle essentiel pendant le développement musculaire foetal, alors qu'après la naissance, elle est progressivement remplacée par d'autres isoformes. Le changement de l'expression de la myosine pourrait expliquer le caractère congénital et non progressif des contractures. Des mutations dans le NALCN ont été identifiées dans quelques cas.

Le diagnostic repose à la fois sur les examens physiques et sur les tests génétiques sur le MYH3. Des critères de diagnostic proposés incluent au moins deux parmi les signes suivants : arthrogrypose distale, microstomie, face de siffleur, plis nasolabiaux et menton avec fossette en forme de H. Dans certains cas cliniquement diagnostiqués de SFS, des mutations du NALCN ont été détectées. Il convient de noter qu'au moins 7 % des cas cliniques de SFS ne s'expliquent pas par des variants alléliques pathogènes connus.

Le diagnostic différentiel comprend principalement les autres arthrogryposes distales telles que la dysmorphie digito-astragalienne (qui ne présente pas de caractéristiques craniofaciales), le syndrome de Sheldon-Hall (moins grave sur le plan clinique), le syndrome de Gordon, le syndrome du trismus-pseudocamptodactylie et le syndrome des pterygium multiples autosomique dominant. Le syndrome de Schwartz-Jampel et le syndrome CLIFAHDD (contractures congénitales des membres et du visage, hypotonie et retard de développement) sont également à envisager.

Des tests préconceptionnels et prénataux sont possibles, lorsqu'un parent est porteur d'un variant pathogène connu. L'échographie prénatale peut également être utile.

La plupart des cas sont des mutations sporadiques (de novo) autosomiques dominantes ; le mode de transmission autosomique récessif a également été décrit et semble être associé à une présentation clinique plus sévère. Le conseil génétique peut être proposé aux patients dont un enfant est atteint du SFS.

Aucune thérapie pharmacologique spécifique n'est disponible. Les patients doivent bénéficier d'une consultation craniofaciale et orthopédique le plus tôt possible au cours de leur vie, afin que des mesures opératoires appropriées soient prises (par exemple, commissuroplasties buccales, traitements dentaires, blépharoplastie, myringotomies). Les résultats d'une correction chirurgicale des déformations de membres inférieures sont souvent peu concluants. L'attelle et la physiothérapie (y compris la méthode Ponseti) sont les pierres angulaires du traitement non opératoire.

L'aspiration et les complications respiratoires peuvent entraîner une mortalité précoce. L'espérance de vie chez les nourrissons survivants est généralement normale. La qualité de vie est altérée en raison de multiples malformations et de répercussions fonctionnelles.