Le portail des maladies rares et des médicaments orphelins

L'incidence de la cystinose est estimée autour de 1/100 000 à 1/200 000 naissances vivantes.

Dans la forme infantile (la plus fréquente), les premiers signes cliniques apparaissent entre l'âge de trois et six mois, avec un syndrome polyuro-polydipsique et un retard de croissance marqué, secondaire à une dysfonction tubulaire proximale généralisée avec perturbations hydroélectrolytiques sévères (syndrome de Fanconi). On observe également un rachitisme hypophosphatémique entraînant des déformations osseuses. L'atteinte oculaire causée par des dépôts de cystine dans la cornée est responsable d'une photophobie apparaissant généralement après l'âge de 3 ans. Les dépôts de cystine dans divers organes entraînent progressivement une hypothyroïdie, un diabète insulino-dépendant, une hépatosplénomégalie avec hypertension portale chez certains patients, ainsi qu'une atteinte musculaire et cérébrale. En l'absence de traitement spécifique, la maladie évolue vers une insuffisance rénale terminale avant l'âge de 10 ans. Les premiers symptômes de la cystinose juvénile (moins de 5 % des patients) se manifestent typiquement autour de l'âge de 6 à 8 ans par une forme plus légère de tubulopathie proximale et/ou une protéinurie avec syndrome néphrotique L'évolution vers l'insuffisance rénale est plus tardive que dans la forme infantile. Enfin, la forme oculaire est observée chez les adultes qui sont généralement asymptomatiques et peuvent souffrir uniquement de photophobie.

La cystinose est due à un défaut du transport de la cystine hors des lysosomes. Le gène causal, CTNS (17p13 code pour la cystinosine, une protéine de la membrane lysosomale. Des mutations dans ce gène ont été détectées pour les trois formes de la maladie, avec une délétion de 57 kb détectée dans 60 à 70 % des allèles chez les patients originaires d'Europe du Nord. Des mutations sévères, dites tronquantes, provoquent une forme plus sévère de la maladie (forme infantile) tandis que les mutations permettant à la protéine de conserver une fonction résiduelle provoquent des phénotypes moins sévères (formes juvéniles ou oculaires).

Le diagnostic repose sur l'analyse sanguine et urinaire présentant des caractéristiques du syndrome de Fanconi (acidose métabolique, hypokaliémie, hyperaminoacidurie, glycosurie, protéinurie de faible poids moléculaire), sur la détection de cristaux de cystine dans la cornée et sur la détermination de taux élevés de cystine dans les leucocytes. Le diagnostic est confirmé par analyse du gène CTNS.

Le diagnostic différentiel comprend d'autres maladies provoquant un syndrome de Fanconi rénal (syndrome de Lowe, maladie de Dent, galactosémie, intolérance au fructose, thyrosinémie, néphropathies mitochondriales, maladie de Wilson, syndrome de Fanconi-Bickel, intolérance aux protéines lysinuriques, syndromes de Fanconi idiopathiques, syndrome de Fanconi secondaire dû à une toxicité médicamenteuse ou à une toxicomanie, guérison d'une nécrose tubulaire aiguë), maladies provoquant une phosphaturie et un rachitisme, ainsi qu'une protéinurie d'étiologie inconnue.

Un diagnostic prénatal peut être réalisé par analyse génétique pour les familles ayant déjà un enfant atteint.

La transmission est autosomique récessive. Le conseil génétique est recommandé aux familles concernées. Lorsque les deux parents sont des porteurs sains, le risque de transmission de la maladie à la descendance est de 25 %. La sévérité de la maladie dépend de la mutation.

Le traitement consiste à administrer des électrolytes, des alcalins, des phosphates et des suppléments de vitamine D, de l'indométhacine, qui améliore l'état général et la croissance, et de la cystéamine. La cystéamine diminue la teneur en cystine dans les lysosomes, ce qui permet de ralentir, voire d'arrêter, la progression vers l'insuffisance rénale et le développement de manifestations extra-rénales. Les effets secondaires de la cystéamine sont des symptômes gastro-intestinaux, une halitose, une osmhidrose et des réactions allergiques. Une formulation à libération retardée a été mise au point et approuvée aux États-Unis et en Europe, qui permet aux patients de recevoir de la cystéamine seulement deux fois par jour, améliorant ainsi l'observance et la qualité de vie. Des collyres de cystéamine topique (0,5 %) sont également nécessaires, car la cystéamine systémique n'a aucun effet sur les dépôts cornéens de cystine.

Le traitement améliore considérablement l'espérance de vie. La cystéamine retarde le besoin d'une thérapie de remplacement rénal. La maladie ne récidive pas dans le greffon après la transplantation rénale, mais continue à progresser dans d'autres organes et peut engendrer des complications (troubles de la déglutition, complications neurologiques, maladie pulmonaire) pouvant aggraver le pronostic.