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La prévalence est estimée à 1/50 000-70 000 naissances vivantes. Des cas de plus de 300 patients ont été rapportés à ce jour. Le sous-diagnostic du syndrome de Mowat-Wilson (SMW) semble probable, en particulier chez les patients non atteints de HSCR.

Le faciès caractéristique chez les individus atteints de SMW inclut : front haut, bosse frontale, grands sourcils fournis sur les côtés, mais pauvres dans la partie médiane, hypertélorisme, grands yeux enfoncés, oreilles avec de grands lobes remontés avec un creux au centre, nez en selle avec une extrémité ronde proéminente, columelle proéminente, bouche ouverte et une lèvre supérieure en M, menton proéminent bien qu'étroit et triangulaire. Ces traits faciaux deviennent plus prononcés avec l'âge. L'HSCR associé provoque une constipation qui persiste fréquemment après la chirurgie. Les patients présentent généralement une déficience intellectuelle modérée à sévère. Le langage est absent ou limité à quelques mots, et apparaît vers l'âge de 4 ans. Les crises sont fréquentes ; tous les types de crises (absence, crises tonico-cloniques généralisées, myocloniques et focales) ont été rapportées. La plupart des sujets ont un comportement jovial, sourient fréquemment et ont une personnalité sociable. Les autres anomalies congénitales associées peuvent être cérébrales (agénésie du corps calleux), cardiaques (persistance du canal artériel, communication interventriculaire), respiratoires (sténose pulmonaire valvulaire, fronde de l'artère pulmonaire, avec ou sans sténose trachéale), génito-urinaires (hypospadias, cryptorchidie, reflux vésico-urétéral et hydronéphrose), oculaires (microphtalmie) et musculo-squelettiques (pied plat, calcanéo-valgus). L'asplénie est rare. Le seuil de douleur chez les enfants affectés est généralement élevé.

Le SMW est causé par des variants hétérozygotes du gène ZEB2 (2q22.3), un homéoboxe à doigt de zinc et à liaison E-box. À ce jour, plus de 100 variants ont été rapportés chez des patients présentant un phénotype typique ; les variants sont généralement des délétions génétiques entières/partielles ou des mutations tronquantes, ce qui laisse à penser que l'haploinsuffisance est le principal mécanisme pathologique. L'analyse génotype-phénotype montre que la gestuelle faciale et le retard de développement psychomoteur sont des caractéristiques cliniques constantes, tandis que les malformations congénitales fréquentes et graves sont variables. Chez un petit nombre de patients, les variants faux-sens affectant un domaine fonctionnel de la protéine ZEB2 peuvent entraîner un phénotype atypique.

Ce faciès distinct est particulièrement important pour le diagnostic clinique initial et constitue le signe distinctif justifiant une analyse mutationnelle sur ZEB2 dans tous les cas, même en l'absence de HSCR. Les malformations congénitales et les crises d'épilepsie nécessitent des examens cliniques précoces pour lesquels les patients doivent être orientés vers les spécialistes compétents (notamment les néonatologistes et les pédiatres).

Les diagnostics différentiels visent à écarter le syndrome de Pitt-Hopkins, le mégacôlon de Goldberg-Shprintzen, le syndrome de Smith-Lemli-Opitz et le syndrome d'Angelman.

Le diagnostic prénatal est disponible pour les grossesses ultérieures des parents ayant un enfant atteint.

Le SMW est une maladie autosomique dominante ; cependant, la majorité des cas de SMW rapportés sont sporadiques. Un mosaïcisme germinal a été décrit et le risque de récurrence calculé est de 2 %.

Les cardiopathies congénitales et la maladie de HSCR peuvent nécessiter une intervention chirurgicale précoce au cours des premiers jours ou mois de la vie. Les crises d'épilepsie sont fréquentes et nécessitent un traitement standard. Les anomalies génito-urinaires peuvent nécessiter une intervention chirurgicale au cours des premières années de la vie. Le développement psychomoteur est retardé chez tous les patients et, par conséquent, la rééducation (kinésithérapie, psychomotricité et orthophonie) doit commencer le plus tôt possible. Les anomalies musculo-squelettiques peuvent nécessiter une chirurgie orthopédique.

La mortalité et la morbidité dépendent de la présence et de la gravité des anomalies congénitales. Selon les données rapportées, les patients peuvent vivre jusqu'au début de l'âge adulte, mais nécessitent une assistance pour les activités de la vie quotidienne.