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La prévalence exacte de la microcépahlie non-syndromique est inconnue. La MCPH est plus courante en Asie et au Moyen-Orient que dans les populations caucasiennes avec une incidence annuelle de 1/1 000 000. Elle est plus courante dans des populations spécifiques, par ex au nord du Pakistan.

Les patients présentent un périmètre crânien (PC) inférieur à 2 déviations standards (DS) à la naissance pour l'âge, le sexe et l'ethnie. La microcéphalie peut être détectée dès la 32e semaine de grossesse. La croissance crânienne est ensuite très lente, et le PC est réduit : en-dessous de 3 DS avant 6 mois, et généralement entre 4 et 12 DS chez les adultes. On observe une déficience intellectuelle non-progressive légère ou modérée, sans déficit neurologique significatif, et parfois une épilepsie (10%). Un retard dans la prise précoce de repères moteurs et la parole sont courants. La plupart des patients sont hyperactifs.

Dix sous-types reposant sur l'identification de 11 loci différents (9 gènes) ont été identifiés. La MCPH est due à des mutations des gènes MCPH1, WDR62, CDK5RAP2, CEP152, ASPM, CENPJ, STIL, CEP63, CASC5, PHC1 et CEP135. Ces mutations provoquent une réduction de la production de neurones corticaux cérébraux pendant la neurogénèse embryonnaire. Certains patients ne présentent pas ces mutations. Certains sont porteurs de mutation d'un des gènes du syndrome de Meier-Gorlin (voir ce terme). CDC6, CDT1, ORC1, ORC4, ORC6

Le diagnostic repose sur les signes cliniques. Une réduction de la circonférence occipitofrontale combinée à une détérioration cognitive légère ou modérée, sans autres malformations ou dysmorphies, et avec une taille normale à moyenne basse, sont les critères diagnostiques les plus courants. L'IRM montre un cerveau de taille normale (plus petit que la taille normale), avec quelques degrés de simplification gyrale, et un tronc cérébral et un cervelet petits mais normaux. Les patients avec des mutations en WDR62 peuvent présenter des anomalies corticales plus graves. Le test génétique est disponible pour plusieurs gènes. La maladie peut être diagnostiquée à l'écographie prénatale, mais l'absence de microcéphalie n'exclut pas le diagnostic.

La MCPH et le syndrome de Seckel appartiennent à un même spectre clinique, les mutations (CENPJ, CEP152) résultent dans l'un ou l'autre des phénotypes. La distinction entre les patients avec une microcéphalie et une taille normale, et ceux avec une petite taille repose sur l'anamnèse. Un examen du fond de l'oeil normal est essentiel pour distinguer la MCPH des syndromes de microcéphalies-choriorétinographie. L'IRM permet de différencier la MCPH des autres troubles avec une microcéphalie congénitale, une lissencéphalie type Norman-Roberts (voir ce terme) ou les embryofoetopathies infectieuses. La détermination du taux de phénylalanine maternelle sérique est obligatoire pour exclure l'hyperphénylalaninémie maternelle (voir ce terme).

Le diagnostic prénatal et le test des porteurs sont proposés aux familles où la mutation a été identifiée. Quand la mutation est inconnue, l'IRM foetale peut être conseillée, mais des résultats normaux n'excluent pas le diagnostic.

Le mode de transmission est autosomique récessif. Les corrélations phénotype-génotype exactes ne sont pas établies.

Il n'existe pas de traitement étiologique spécifique. La kinésithérapie et l'orthophonie peuvent être bénéfiques. L'épilepsie est généralement traitée par des anticonvulsivants classiques. La ritaline peut réduire l'hyperactivité.

Le pronostic vital dépend de la gravité et des manifestations, mais est généralement bon.