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La prévalence exacte n'est pas connue ; à ce jour, plus de 200 cas ont été décrits dans la littérature.

La maladie se manifeste habituellement durant la petite enfance (7,5% des cas), l'enfance (61,5% des cas) et l'adolescence (22% des cas) avec l'apparition progressive de lésions verruqueuses planes hyperpigmentées ou achromiques, de plaques irrégulières de couleur brune-rougeâtre, de lésions séborrhéiques kératosiques et de macules ressemblant au pityriasis versicolor au niveau du tronc, du cou, du visage, des avant-bras et des pieds (zones exposées au soleil). Divers génotypes du papillomavirus humains (dont les génotypes 5 et 8 dans 80% des cas) sont détectés dans les lésions cutanées. Trente à 60% des patients développent un cancer de la peau non mélanome, en particulier un carcinome épidermoïde vers l'âge de 40-50 ans, survenant sur des zones exposées au soleil. Les personnes à la peau noire présentent une incidence beaucoup plus faible de cancer cutané. La plupart des carcinomes épidermoïdes restent localisés. Les métastases ne sont pas fréquentes.

L'épidermodysplasie verruciforme est due à des mutations perte-de-fonction de l'un des deux gènes contigus EVER1/TMC6 ou EVER2/TMC8 (17q25.3). Ces gènes codent pour des protéines membranaires qui, associées au transporteur protéique du zinc ZnT-1, forment un complexe protéique au niveau de la membrane du réticulum endoplasmique des kératinocytes. Les mutations de ces gènes entraînent une susceptibilité aux infections aux papillomavirus appartenant au genre béta, incluant HPV5, 8, 9, 12, 14, 15, 17, 19-25, 36-38, 47 et 49, qui sont ubiquitaires et inoffensifs pour des individus sains.

Le diagnostic est basé sur les données cliniques et histologiques. Une biopsie de l'épiderme met en évidence des lésions ressemblant à des verrues planes et présentant une légère hyperkératose, une hypergranulose et une acanthose de l'épiderme. Les kératinocytes de la couche supérieure de l'épiderme sont élargis et présentent un noyau vacuolisé et une couleur bleu-gris pâle. L'infection au HPV peut également être détectée, en effectuant une hybridisation in situ ou par immunohistochimie avec des anticorps anti-HPV.

Le diagnostic différentiel inclut le carcinome épidermoïde, l'acrokératose verruciforme (voir ces termes), le tinea versicolor et les verrues d'autre cause. Un syndrome EV-like acquis a été décrit chez des patients immunodéficients, principalement des individus présentant une infection à l'HIV.

Dans la plupart des cas, la maladie se transmet selon un mode autosomique récessif. Cependant, des modes de transmission liés au sexe et autosomiques dominants ont également été rapportés.

Bien que la maladie ne puisse être guérie, des traitements sont utilisés comme la cryothérapie, l'administration locale d'imiquimode et de 5-fluorouracile, de rétinoïdes, d'interféron alpha et la thérapie photodynamique à l'acide 5-aminolévulinique. L'excision chirurgicale est le traitement de choix du carcinome épidermoïde. La prévention est cruciale dans la prise en charge de la maladie (ex : interdiction d'exposition au soleil, photoprotection).

Le pronostic est favorable : le cancer de la peau évolue lentement et les métastases sont rares.