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La prévalence est estimée être 1/700 000.

La maladie se présente dans la première décennie de vie et est caractérisée par un diabète sucré de type 1 (91% des cas), une atrophie optique bilatérale (87% des cas). Les patients présentent une baisse progressive d'acuité visuelle et une perte de la vision des couleurs (entrainant une vision à 6/60 ou moins dans le meilleur oeil dans une moyenne de 8 ans). Des anomalies oculaires sont moins fréquentes et incluent des réflexes pupillaires anormaux, un nystagmus, une cataracte, une maculopathie pigmentaire, une rétinopathie (pigmentaire ou diabétique) et un glaucome. 50% des patients développent aussi un diabète insipide et une surdité (aux fréquences élevées lentement progressives). Toutes les manifestations du syndrome de Wolfram sont observées dans 65% des cas. Des caractéristiques supplémentaires peuvent inclure des anomalies des voies urinaires (un hydro-urètère, une incontinence urinaire, des infections récurrentes), des manifestations neurologiques (une ataxie, une myoclonie, une épilepsie, une hyposmie et un handicap cognitif) et des troubles psychiatriques ( dépression). Des complications telles que une apnée centrale sont fréquentes (due à un dysfonctionnement bulbaire) et peuvent être responsables d'une pneumonie par aspiration menaçant le pronostic vital. Des troubles gastro-intestinaux (une dysmotilité intestinale, une gastropérésie et une incontinence fécale) et une cataracte bilatérale peuvent être observés. Un hypogonadisme et un retard/une interruption du développement sexuel ont également été rapportés. Les patients avec un syndrome de Wolfram de type 2 présentent une atrophie oculaire, un diabète sucré de type 1, une surdité précoce et une diminution de l'espérance de vie, mais le diabète insipide est absent. Le syndrome de Wolfram de type 2 a été décrit dans 3 familles consanguines d'origine jordanienne. Le syndrome de Wolfram-like (voir ce terme) correspond à une maladie autosomatique dominante, caractérisée par un diabète sucré de type 1 apparaissant à l'âge adulte, une atrophie optique juvénile, et/ou une déficience auditive associée, a aussi été rapportée.

Deux gènes en cause ont été identifiés : WFS1 (4p16.1), codant pour la Wolframine, une protéine localisée dans le réticulum endoplasmique et qui joue un rôle dans l'homéostasie calcique et dans la réponse de la protéine dépliée. Les mutations de WFS1 sont responsables de la majorité des cas du syndrome de Wolfram et correspond au syndrome de Wolfram de type 1. Le gène CISD2 (4q24), localisé dans le réticulum endoplasmique et la mitochondrie, participe au bon fonctionnement mitochondrial. Les mutations de CISD2 sont responsables du syndrome de Wolfram de type 2.

Les critères cliniques pour le diagnostic du syndrome de Wolfram sont l'apparition lors de la première décennie de vie d'un diabète sucré de type 1 et d'une atrophie optique, des antécédents familiaux du syndrome de Wolfram ou de diabète sucré de type 1 et de surdité. L'IRM révèle une atrophie généralisée du cerveau, particulièrement du cervelet, du bulbe rachidien et le pont, une absence de signal du lobe pituitaire postérieur et un signal réduit du nerf optique. Le diagnostic est confirmé par l'analyse génétique.

Le diagnostic différentiel inclut les maladies mitochondriales telles les diabètes transmis par la mère et la surdité, la neuropathie optique héréditaire de Leber, l'anémie mégaloblastique thiamine-dépendante, l'atrophie optique autosomique dominante plus et le syndrome de Mohr-Tranebjaerg (voir ces termes).

Dans les familles où les mutations causales ont été caractérisées, un diagnostic prénatal peut être réalisé.

La transmission est autosomique récessive. Un conseil génétique peut être proposé aux couples à risque. Les individus hétérozygotes WFS1 risquent de développer une surdité des basses fréquences et un diabète sucré de type 1.

La prise en charge est symptomatique et inclut un dépistage annueldu diabète sucré de type 1, des problèmes oculaires, de la surdité,de la néphropathie, et un bilan urodynamique Des injections quotidiennes d'insuline et un régime alimentaire contrôlé pour traiter le diabète sucré de type 1 sont essentiels. Le traitement du diabète insipide, de l'apnée et des troubles urinaires (i.e. des antibiotiques prophylactiques pour les infections urinaires) est nécessaire. Le dépistage périodique d'une dépression ou t d'autres symptômes psychiatriques est nécessaire afin de proposer aux patients les interventions médicales, émotionnelles et psychologiques spécifiques.

La progression de la maladie se fait vers un décès prématuré souvent secondaire à une insuffisance respiratoire.