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La prévalence du syndrome de Wolfram (SW) est estimée à 1/770 000 à travers le monde.

On distingue deux types de SW : le type 1 (SW1) et le type 2 (SW2). Le SW1 se déclare au cours de la première décennie de vie par un diabète sucré de type 1 (91 % des cas) et par une atrophie optique (87 % des cas). Les patients présentent une baisse progressive de l'acuité visuelle et une perte de la vision des couleurs. Parmi les anomalies oculaires moins fréquentes figurent des réflexes pupillaires anormaux, un nystagmus, une cataracte, une maculopathie pigmentaire, une rétinopathie (pigmentaire ou diabétique) et un glaucome. 50 % des patients développent aussi un diabète insipide et une surdité de degré variable (aux fréquences élevées lentement progressives). Le spectre phénotypique complet est observé dans 65 % des cas. Les autres manifestations peuvent comprendre des malformations des voies urinaires (hydro-uretère, incontinence urinaire, infections récurrentes), une atteinte neurologique (ataxie, myoclonies, épilepsie, hyposmie et déficience cognitive) et des manifestations psychiatriques (dépression). Fréquentes, des complications potentiellement létales, dont une apnée centrale (due à un dysfonctionnement du bulbe rachidien), peuvent entraîner une pneumonie d'aspiration récurrente. Les autres symptômes rapportés sont des troubles gastro-intestinaux (dysmotilité intestinale, gastroparésie et incontinence intestinale), un hypogonadisme et un retard/une perturbation du développement sexuel. Les patients atteints de SW2 présentent une atrophie optique, un diabète sucré de type 1, une surdité neurosensorielle et une réduction de l'espérance de vie, en l'absence de diabète insipide.

Deux gènes pathogènes ont été identifiés : WFS1 (4p16.1) et CISD2 (4q24). WFS1 (4p16.1), codant pour la Wolframine, une protéine localisée dans le réticulum endoplasmique qui joue un rôle dans l'homéostasie calcique et dans la réponse de la protéine dépliée. Les mutations de WFS1 sont responsables du SW1, correspondant à la majorité des cas de SW. Le gène CISD2, codant pour la protéine ERIS et localisé dans une zone dynamique entre le réticulum endoplasmique et la membrane mitochondriale externe, participe à la régulation de l'homéostasie du glucose, à la sensibilité à l'insuline pour l'homéostasie calcique et à l'autophagie. Les mutations de CISD2 sont responsables du SW2.

Les critères de diagnostic clinique du SW sont un diabète sucré de type 1 et une atrophie optique juvéniles, des antécédents familiaux de SW ou de diabète sucré de type 1 et de surdité neurosensorielle. L'IRM révèle une atrophie généralisée du cerveau (particulièrement du cervelet, de la médulla et du pont de Varole), une absence de signal du lobe pituitaire postérieur et un signal réduit du nerf optique. Le diagnostic est confirmé par l'analyse génétique.

Le diagnostic différentiel vise à écarter les maladies mitochondriales telles que les diabètes transmis par la mère et la surdité, la neuropathie optique héréditaire de Leber, le syndrome de Mohr-Tranebjaerg, l'atrophie optique autosomique dominante plus. Les autres diagnostics différentiels possibles sont la maladie de Charcot-Marie-Tooth liée à l'X type 5, l'ataxie de Friedreich, l'anémie mégaloblastique thiamine-dépendante, le syndrome de Bardet-Biedl et le syndrome d'Alström. Une maladie autosomique dominante, dénommée « syndrome de Wolfram-like » dont les manifestations sont un diabète sucré de type 1 débutant à l'âge adulte, une atrophie optique juvénile et/ou une déficience auditive associée, a également été décrite.

Dans les familles où les mutations causales ont été caractérisées, une analyse moléculaire visant à détecter tout portage des mutations, ainsi qu'un diagnostic prénatal ou pré-implantatoire peuvent être réalisés.

Le mode de transmission est autosomique récessif. Un conseil génétique peut être proposé aux couples à risque porteurs de mutations dans le gène WFS1 ou CISD2. Le dépistage des porteurs est possible lorsque le variant associé au gène WFS1 entraîne un risque de surdité aux faibles fréquences et de diabète sucré de type 1 chez les personnes hétérozygotes.

La prise en charge est symptomatique et inclut un dépistage annuel du diabète sucré de type 1, de la vision, de la surdité neurosensorielle et de la néphropathie, ainsi qu'un bilan urodynamique. Des injections quotidiennes d'insuline et un régime alimentaire contrôlé pour traiter le diabète sucré de type 1 sont essentiels. Le traitement du diabète insipide, de l'apnée et des troubles urinaires (c.-à-d. par antibiothérapie prophylactique des infections urinaires) est nécessaire. Le dépistage périodique d'une dépression ou d'autres symptômes psychiatriques est nécessaire afin de proposer aux patients une prise en charge médicale et psychologique spécifique, ainsi qu'une aide à la gestion de leurs émotions.

La maladie évolue couramment vers le décès prématuré du patient, souvent secondaire à une insuffisance respiratoire.