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La prévalence est inconnue. L'incidence annuelle est d'environ 1/100 000 naissances. Le type a touche 80% des patients. L'existence d'autres types (c, d) n'a pas été confirmée.

La maladie peut se manifester dès la naissance par une hépatomégalie ou, plus souvent, vers trois à quatre mois par des symptômes d'hypoglycémie induite par le jeûne. Les signes sont une hépatomégalie, un retard de croissance, une ostéopénie voire une ostéoporose, un faciès poupin, une néphromégalie et des épistaxis par dysfonction plaquettaire. S'y ajoutent, dans le type b, une neutropénie avec atteinte des neutrophiles responsables d'infections répétées et d'une maladie intestinale inflammatoire. Les complications tardives sont hépatiques (adénome et rarement hépatocarcinome) et rénales (protéinurie voire insuffisance rénale).

La maladie est due à un dysfonctionnement du système de la G6P, étape clef de la régulation de la glycémie. Des mutations des gènes G6PC (17q21) sont à l'origine du déficit de la sous-unité catalytique G6P-alpha (type a) à expression restreinte (foie, reins, intestin) et des mutations du gène SLC37A4 (11q23) sont à l'origine du déficit du transporteur du G6P (G6PT) ou G6P translocase, à expression ubiquitaire (type b).

Le diagnostic repose sur la clinique et sur le dosage de la glycémie et de la lactacidémie postprandiales (hyperglycemie et hypolactacidemie) et après un jeûne de trois à quatre heures (hypoglycemie et hyperlactacidemie). Les concentrations d'acide urique, triglycérides et cholestérol sont augmentées. Il n'y a pas de réponse glycémique au glucagon. L'analyse génétique moléculaire confirme le diagnostic. La mesure de l'activité G6P sur biopsie hépatique est maintenant rarement effectuée.

Les diagnostics différentiels sont les autres glycogénoses, en particulier la glycogénose par déficit en enzyme débranchante du glycogène (ou glycogénose type III, voir ces termes) mais dans ce cas, la glycémie et la lactacidémie élevées en postprandial baissent au cours du jeûne. On peut évoquer des tumeurs primitives du foie ou un syndrome de Pepper (métastases hépatiques de neuroblastome, voir ce terme), facilement exclus sur la clinique et l'échographie.

Le diagnostic prénatal repose sur l'analyse moléculaire des amniocytes ou du trophoblaste.

La transmission est autosomique récessive. Un conseil génétique doit être proposé.

Le traitement vise à éviter les hypoglycémies (repas fréquents, alimentation nocturne par sonde nasogastrique puis amidon cru per os), l'acidose (restriction en fructose et galactose, bicarbonate per os), l'hypertriglycéridémie (régime, cholestyramine, statines) et les complications hépatiques. La détection d'une microalbuminurie doit faire instaurer une protection rénale par inhibiteurs de l'enzyme de conversion. L'ostéoporose peut nécessiter des bisphosphonates. La transplantation hépatique, en cas de contrôle métabolique médiocre où d'hépatocarcinome, corrige l'hypoglycémie mais pas la progression de l'atteinte rénale, et inconstamment la neutropénie du type b. La transplantation rénale peut être réalisée en cas d'insuffisance rénale sévère. Une greffe combinée foie-rein a été possible dans quelques cas.

Avec une prise en charge appropriée, le pronostic est meilleur : les patients ont une durée de vie presque normale.