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Elle représenterait 16 à 32 % des AHAI, pathologies dont l'incidence annuelle est estimée entre 1/80 000 et 1/35 000 en Amérique du Nord et en Europe occidentale. Elle est plus fréquente après l'âge de 55 ans.

Elle se manifeste comme une anémie hémolytique aiguë ou chronique, avec pâleur et fatigue. Durant les « crises » hémolytiques, la symptomatologie peut comporter de violentes douleurs dans le dos et les jambes, des céphalées, des vomissements, une diarrhée, des urines foncées et une hépato-splénomégalie. La maladie peut être déclenchée ou aggravée en atmosphère froide ou en cas d'infection intercurrente ; les épisodes d'hémolyse aiguë avec hémoglobinémie et hémoglobinurie sont ainsi plus fréquents en hiver. Elle peut débuter brutalement, par une anémie et une hémoglobinurie, ou s'installer plus progressivement et insidieusement. Parfois encore, elle est découverte fortuitement, sur une numération formule sanguine (NFS) de routine montrant une agglutination anormale des hématies.

La MAF peut être primitive (idiopathique) ou secondaire à une maladie sous-jacente, de type infection à Mycoplasma pneumoniae, syndrome lymphoprolifératif, maladie auto-immune systémique ou néoplasie. La majorité des MAF sont secondaires et dues à la présence d'une IgM monoclonale (le plus souvent de sous-type kappa) à activité agglutinine froide, en rapport avec un lymphome B de bas grade sous-jacent (macroglobulinémie de Waldenström ou lymphome lymphocytique ; voir ces termes). Les MAF idiopathiques et celles secondaires à un lymphome sont plus volontiers chroniques, tandis que infections sont plutôt pourvoyeuses de formes aiguës.

Le diagnostic est porté devant des signes cliniques et biologiques d'anémie hémolytique, associés à la mise en évidence d'auto-anticorps (habituellement de type IgM) par un test de Coombs direct positif de type complément (C3) et à l'identification d'agglutinines froides circulantes dans le sérum. Les formes secondaires peuvent s'accompagner d'une lymphocytose sanguine avec présence de lymphocytes atypiques au frottis.

Le diagnostic différentiel est l'AHAI mixte (voir ce terme).

La prise en charge de la MAF repose sur le réchauffement puis l'éviction du froid, qui peut être le seul traitement chez les patients paucisymptomatiques n'ayant qu'une anémie légère. La maladie est en général réfractaire aux corticoïdes. Le rituximab peut être une option thérapeutique dans certains cas. Le chlorambucil ou le cyclophosphamide par voir orale peuvent être utiles en cas de lymphome sous-jacent.

L'évolution est habituellement chronique et bénigne, sauf en cas d'épisodes récidivants d'anémie sévère ou d'évolution agressive du lymphome B sous-jacent.