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La prévalence à la naissance est estimée à 1/64 935 aux États-Unis et à 1/69 444 au Royaume-Uni.

Les patients présentent des signes cliniques variés, notamment une épilepsie (de 50 à 60 % des cas), des déficits moteurs, une microcéphalie et des troubles cognitifs et d'apprentissage. La sévérité des signes cliniques dépend de l'étendue de la fente et de la présence éventuelle d'autres malformations cérébrales. Lorsqu'une fente affecte uniquement un hémisphère (fente unilatérale), les patients peuvent présenter une hémiparésie, mais ils peuvent ne présenter qu'une légère déficience intellectuelle, voire aucune. En cas des fentes bilatérales, le phénotype est plus sévère et peut se caractériser par un déficit développemental sévère avec quadriplégie spastique et une déficience intellectuelle sévère. La schizencéphalie est souvent associée à la dysplasie septo-optique.

La maladie résulte d'une anomalie acquise du manteau cérébral et ne se manifeste souvent qu'au cours de la seconde moitié de la grossesse. La schizencéphalie pourrait être liée à un jeune âge maternel et à des conditions secondaires à la perturbation vasculaire, comme l'administration de médicaments à la mère (par exemple, la warfarine), l'amniocentèse et les infections (cytomégalovirus). Des mutations du gène COL4A1 codant pour la chaîne principale du collagène alpha de type IV des membranes basales ont été identifiées comme responsables de certains cas de schizencéphalie. D'autres facteurs génétiques pourraient jouer un rôle dans sa pathogénie, tels que EMX2, SHH et SIX3 qui pourraient agir comme des facteurs de susceptibilité.

Après la naissance, le diagnostic est établi au moyen de tomographie et/ou d'imagerie par résonance magnétique (IRM) mettant en évidence une fente unilatérale ou bilatérale du cerveau. Il existe différents systèmes de classification de la schizencéphalie, mais le système le plus courant considère que les lèvres de la fente peuvent être soit fermées (« closed-lip » ou schizencéphalie de type I), le tissu entourant les fentes est fusionné, soit ouvertes (« open-lip » ou schizencéphalie de type II), lorsque le tissu est séparé par du liquide céphalorachidien. Les malformations cérébrales pouvant être associées à la schizencéphalie, observées par imagerie corticale, incluent une hypoplasie du nerf optique, une hydrocéphalie, une absence de corps calleux ou de septum pellucidum, une hypoplasie cérébelleuse ou des calcifications. Les tests génétiques confirment les mutations dans les gènes associés à la susceptibilité à la maladie.

Le diagnostic différentiel vise à exclure la porencéphalie.

Le diagnostic anténatal est effectué après vingt semaines de grossesse par échographie, montrant des fentes au niveau du manteau cérébral. Le diagnostic peut être confirmé après la naissance par une IRM et permet de disposer d'informations supplémentaires sur la présence d'une dysplasie septo-optique et d'autres anomalies.

La plupart des cas sont sporadiques, mais quelques cas familiaux ont aussi été observés, avec un mode de transmission pouvant être autosomique récessif ou autosomique dominant avec une pénétrance variable. Le conseil génétique doit être proposé aux couples à risque, les informant qu'il existe soit un risque de 25 % de transmettre la maladie à la descendance dans le cas d'une transmission autosomique récessive, soit un risque de 50 % pour une transmission autosomique dominante.

Le traitement consiste à administrer des médicaments antiépileptiques afin de prévenir les crises. Dans les cas pharmaco-résistants (un tiers des cas), il est possible de pratiquer une chirurgie (par ex. : résection soit de la fente schizencéphalique seule, soit de la fente et du tissu épileptogénique environnant, lobectomie temporale ou fronto-temporale). Un examen neurologique régulier est nécessaire. La kinésithérapie et l'ergothérapie sont essentielles.

Le pronostic est variable et dépend de l'extension de la fente et de l'association avec d'autres malformations cérébrales. Les personnes souffrant de schizencéphalie peuvent présenter uniquement une hémiparésie, mais le tableau clinique peut s'étendre à un déficit neurologique profond avec une tétraplégie spastique conduisant à l'immobilité, ainsi qu'à un trouble sévère de l'apprentissage et à une épilepsie.