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La prévalence est estimée à 1/14 000 naissances.

La croissance excessive est évidente tout au long de la vie, notamment pendant l'enfance, et peut se manifester dès la période prénatale. À l'âge adulte, la taille des patients se situe dans la fourchette haute des valeurs normales. La macrocéphalie est généralement frappante et disproportionnée par rapport à la taille. Les traits caractéristiques de visage sont plus facilement reconnaissables pendant la petite enfance (visage étroit et long, joues rouges, front proéminent et cheveux clairsemés sur la ligne frontotemporale, fentes palpébrales inclinées vers le bas, hypertélorisme, palais ogival et menton pointu). Le syndrome de Sotos est associé à une déficience intellectuelle légère à modérée, ainsi qu'à un vaste spectre de troubles du comportement. Un retard est fréquemment observé dans l'acquisition des étapes de développement. Parmi les autres signes figurent une hypotonie néonatale et des difficultés à s'alimenter, suivies d'un âge osseux avancé, d'une scoliose, d'une prognathie, d'une éruption dentaire précoce et de grandes mains et pieds. Des crises convulsives et des anomalies visibles à l'encéphalogramme sont fréquentes. Parmi les signes moins courants figurent une surdité de transmission, ainsi que des anomalies cardiaques et génito-urinaires. La prédisposition des patients aux cancers fait débat : si risque accru il y a, il semble être faible.

Dans plus de 95 % des cas, le syndrome de Sotos est dû à des mutations ou à des microdélétions du gène NSD1 (5q35), qui joue un rôle dans la croissance et le développement. Des mutations bi-alléiques du gène APC2 (19p13.3) ont également été rapportées dans quelques cas.

Le diagnostic repose sur les manifestations cliniques majeures (traits de visage caractéristiques, troubles de l'apprentissage et croissance excessive). Le dépistage moléculaire des gènes pathogènes peut permettre de confirmer le diagnostic. Certains signes et symptômes communs avec d'autres syndromes de croissance excessive peuvent compliquer le diagnostic.

Le diagnostic différentiel vise à écarter le syndrome de croissance excessive de Malan, le syndrome de Simpson-Golabi-Behmel, le syndrome de Weaver, le syndrome de Tatton-Brown-Rahman, le syndrome de Bannayan-Riley-Ruvalcaba, le syndrome de l'X fragile et les syndromes mégalocéphaliques associés à des mutations des protéines de la voie de signalisation PI3K-AKT-mTOR. Un phénotype de type Sotos a été rapporté chez des patients porteurs de mutations SETD2.

Le diagnostic prénatal est possible si la mutation pathogène a été identifiée chez un membre de la famille ou en cas de forte suspicion du syndrome (par exemple, macrocéphalie).

Le syndrome de Sotos se transmet sur le mode autosomique dominant dans les rares cas familiaux associés à NSD1. Un conseil génétique doit être proposé aux parents atteints, les informant du risque de 50 % de transmettre le syndrome à chaque grossesse. La grande majorité des patients sont porteurs de mutations de novo ; le risque de récurrence est alors très faible.

Il n'existe aucun traitement spécifique. La prise en charge repose sur une approche multidisciplinaire.

Le spectre de déficience intellectuelle étant large, certains patients sont parfaitement autonomes alors que d'autres ne le sont pas du tout. Les patients sont généralement en bonne santé et ne présentent que peu de problèmes médicaux.