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La prévalence de cette maladie est d'environ une personne sur 5 000 dans les populations d'ethnie blanche d'origine nord-européenne.

L'expression clinique de la sphérocytose est souvent plus intense pendant la première année de vie, elle est révélée en période néonatale chez 65% des patients. L'ictère est la première manifestation clinique chez le nouveau-né, et une anémie sévère peut s'installer quelques jours après la naissance. La splénomégalie est aussi une manifestation couramment observée. Il existe une grande variabilité concernant le début des symptômes ou leur gravité. La grande majorité des patients atteints de sphérocytose héréditaire (60 à 70%) sont porteurs d'une anémie modérée, résultat d'une hyperhémolyse incomplètement compensée. Ainsi, en dehors du subictère, de la découverte d'une splénomégalie et des complications, la maladie peut rester inconnue.

Des déficits partiels en protéines membranaires ont été identifiés ce qui a permis une classification biochimique des sphérocytoses héréditaires et une sélection d'un certain nombre de gènes candidats: gène alpha-spectrine (SPTA1), gène bêta-spectrine (SPTB), gène ankyrine (ANK1) et gène bande 3 (EPB3). De nombreuses mutations touchant ces différents gènes ont été caractérisées et entraînent une perte de certaines protéines membranaires des hématies. Il s'ensuit une diminution de la surface membranaire (caractérisant le sphérocyte), qui s'aggrave lors du passage dans les sinus veineux de la rate et s'accompagne d'une déshydratation cellulaire.

Le diagnostic de sphérocytose héréditaire reste difficile ; il repose toujours sur un faisceau d'arguments : présence de sphérocytes sur le frottis sanguin, augmentation de l'auto-hémolyse à l'étuve, augmentation de la fragilité osmotique, séquestration splénique préférentielle des hématies. La méthode de diagnostic la plus fiable actuellement est l'étude par l'ektacytomètre de la déformabilité en fonction de l'osmolalité du milieu.

La transmission est habituellement autosomique dominante mais, dans 25 à 35% des cas, aucune anomalie hématologique caractéristique de la maladie n'est retrouvée chez les deux parents. Il s'agit alors soit d'une mutation de novo soit d'une transmission autosomique récessive (dans ce dernier cas, un même allèle défectif du gène alpha-spectrine est souvent caractérisable).

Chez le nouveau-né, comme pour toute anémie hémolytique, le traitement de la sphérocytose héréditaire repose en premier sur le contrôle de l'ictère pour éviter la survenue d'une encéphalopathie hyperbilirubinémique (photothérapie, voire exsanguino-transfusion). La persistance d'une anémie profonde nécessite des transfusions de globules rouges. Pendant la première année de vie, le traitement par érythropoïétine peut permettre de diminuer les besoins transfusionnels. La sphérocytose héréditaire est la seule anémie hémolytique congénitale où la splénectomie apporte toujours une amélioration. Son indication peut être posée à partir de l'âge de 7-8 ans. La pratique plus récente de splénectomie sub-totale permet de préserver les fonctions immunitaires de la rate.