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La prévalence est estimée à 1/53 000, l'incidence annuelle à la naissance à 1/36 000. Le sex-ratio H-F est de 1.

La maladie peut survenir à tout âge (moyenne : 26 ans) et débute habituellement avec des hémangioblastomes rétiniens (multiples et bilatéraux dans 50% des cas). Ils sont souvent asymptomatiques mais peuvent provoquer un décollement de la rétine, un oedème maculaire, un glaucome et une perte de vision. Les hémangioblastomes du système nerveux central (SNC) sont révélateurs dans 40% des cas, et sont observés chez 60 à 80% des patients. Ils sont surtout localisés dans le cervelet mais aussi dans le tronc cérébral et la moelle épinière. Ils sont bénins mais peuvent être symptomatiques par compression des tissus adjacents. Dans le cervelet, ils entraînent généralement une hypertension intracrânienne, des céphalées, des vomissements et une ataxie des membres et du tronc. La formation de kystes rénaux multiples est très fréquente avec un risque très élevé de CCR. Certains phéochromocytomes peuvent être asymptomatiques ou causer une hypertension. Des kystes de l'épididyme, des cystadénomes (60% des hommes) peuvent apparaître, ainsi que des kystes multiples du pancréas (majorité des cas), des ilots tumoraux pancréatiques non sécrétoires ou fes tumeurs du sac endolymphatique avec perte de l'audition (10% des cas). Les paragangliomes de la tête et du cou sont rares. L'âge moyen au diagnostic de tumeurs est inférieur à celui des cas sporadiques, avec une importante variabilité intrafamiliale.

La maladie est due à des mutations à haute pénétrance du gène suppresseur de tumeur VHL (3p25.3). La majorité des cas sont diagnostiqués par identification d'une mutation germinale.

Le diagnostic se fait en présence d'une seule tumeur caractéristique (de la rétine ou hémangioblastomes du SNC ou CCR) et d'antécédents familiaux. En l'absence de ceux-ci (20% de cas dus à des mutations de novo), plusieurs tumeurs sont requises (ex. 2 hémangioblastomes ou un hémangioblastome et un CCR). La numération formule sanguine, le dosage des catécholamines urinaires, l'analyse d'urine ou la cytologie urinaire peuvent évoquer une polycythémie, un phéochromocytome, une anomalie rénale ou un CCR. Des examens radiologiques permettent de détecter des tumeurs du SNC, un phéochromocytome, des tumeurs du sac endolymphatique, des tumeurs rénales et des kystes rénaux et pancréatiques.

Le diagnostic différentiel inclut néoplasie endocrinienne multiple, neurofibromatose, polykystose rénale, sclérose tubéreuse, syndromes de Birt-Hogg-Dube et phéochromocytome-paragangliome héréditaire associés à des mutations des sous-unités de la succinate déshydrogénase (SDHB, SDHC, SDHD).

Un diagnostic anténatal par analyse moléculaire des cellules du liquide amniotique ou des villosités choriales est proposé si une mutation responsable a déjà été identifiée dans la famille.

La transmission est autosomique dominante. Un conseil génétique devrait être proposé aux patients et aux familles.

Le traitement nécessite une approche multidisciplinaire. La chirurgie est le traitement de choix. La prise en charge nécessite un suivi à vie (ophtalmologique, IRM cérébrale et scanners abdominaux, examens biologiques). Les patients à risque devraient être soumis à un programme de dépistage dès l'enfance, sauf si les examens de génétique moléculaire ont exclu un risque de VHL.

Le pronostic dépend de la présence de tumeurs multiples. Les CCR sont la première cause de décès, suivi des hémangioblastomes du SNC. L'espérance de vie moyenne est de 50 ans. Un suivi régulier, une détection et une prise en charge rapides des tumeurs réduisent la morbidité et la mortalité.