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La CM est considérée comme une maladie rare mais sa prévalence exacte reste inconnue. La maladie est plus fréquente en Europe du Sud qu'en Europe du Nord ou qu'en Amérique du Nord. La prévalence rapportée de la CM "essentielle" est de 1/100.000 environ (avec un rapport de 3 femmes pour 1 homme) mais ce terme est maintenant réservé à une minorité de patients atteins de CM.

Deux types de cryoglobulinémie mixte, les CM de type II et III (voir ces termes), ont été décrits d'après leurs propriétés immunochimiques. Dans le type II, les complexes immuns circulants cryoprécipitants sont composés d'immunoglobulines M (IgM) monoclonales, les auto-anticorps, et d'IgG polyclonales, les auto-antigènes. Dans la CM de type III, les composants d'IgM et d'IgG sont tous deux polyclonaux. La cryoglobulinémie de type I appelée cryoglobulinémie simple (voir ce terme) n'est composée que d'un seul isotype d'Ig monoclonale et représente une maladie distincte. La CM se caractérise par une atteinte variée de multiples organes comportant des lésions cutanées (purpura orthostatique, ulcères), une hépatite chronique, une glomérulonéphrite membranoproliférative, une neuropathie périphérique, une vascularite diffuse et, moins souvent, une pneumopathie interstitielle ainsi que des troubles endocriniens. Dans certains cas, des tumeurs lymphoïdes ou hépatiques peuvent être de complications tardives. La CM peut être associée à de nombreuses maladies infectieuses ou immunitaires. Quand elle est isolée, la CM peut représenter une entité à part, appelée CM "essentielle".

L'étiopathogénie de la CM n'est pas complètement élucidée. Une infection par le virus de l'hépatite C (VHC) jouerait un rôle causal avec la contribution de facteurs génétiques et/ou environnementaux. D'autres agents infectieux ou des troubles immunitaires peuvent être associés à la CM, comme le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou le syndrome de Sjögren primitif (voir ce terme).

Le diagnostic repose sur le tableau clinique et les examens de laboratoire. La présence de cryoglobulines mixtes circulantes, d'un taux de C4 bas et d'un purpura orthostatique caractérise la maladie. La vascularite leucocytoclasique en est le signe histopathologique typique : elle touche les vaisseaux de moyen calibre et plus souvent les vaisseaux de petit calibre ; elle est détectée facilement par la biopsie cutanée d'une lésion vasculaire récente.

Le diagnostic différentiel, très large, comporte des maladies systémiques, infectieuses et néoplasiques, et principalement l'hépatite auto-immune, le syndrome de Sjögren, les lymphomes à cellules B et la polyarthrite rhumatoïde (voir ces termes).

Le traitement de première intention doit porter sur l'éradication du VHC par traitement antiviral (interféron et ribavirine par exemple). Les traitements à visée pathogénique (immunosuppresseurs, corticostéroïdes et/ou plasmaphérèse) seuls ou en association, doivent être adaptés à chaque patient selon la progression et la sévérité des manifestations cliniques. Parmi les traitements immunosuppresseurs et/ou immunomodulateurs, l'anti-CD20 (rituximab) est de plus en plus utilisé du fait de son efficacité et de sa tolérance dans le traitement des complications majeures de la CM (néphropathie, neuropathie, vascularite sévère, etc.). La surveillance à long terme s'impose afin d'effectuer une détection et prise en charge précoce des complications à risque vital.

Le pronostic global est plus réservé en cas d'atteinte rénale, d'insuffisance hépatique, de maladies lymphoprolifératives et de tumeurs malignes.