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L'incidenza è stimata in circa 1/25.000 nati vivi.

I segni clinici caratteristici (accorciamento degli arti con rizomelia, tronco lungo e stretto, macrocefalia con fronte bombata e ipoplasia medio-facciale con sella nasale infossata) spesso sono congeniti. Le mani sono larghe, corte e hanno un aspetto a tridente. L'ipotonia è comune, ed esita nell'ipermobilità articolare, soprattutto a livello degli arti inferiori. Nella prima infanzia, le dimensioni ridotte o le anomalie della forma del forame magno possono causare gravi sequele, come la compressione del midollo spinale o dell'arteria vertebrale, con conseguenti apnee centrali. La cifosi toraco-lombare è molto comune nella prima infanzia, ma nel 90% dei pazienti si risolve nel tempo. L'ipoplasia medio-facciale associata all'ipertrofia delle adenoidi e delle tonsille può causare apnee ostruttive durante il sonno, mentre l'otite media cronica può esitare nella sordità di conduzione. I pazienti sviluppano più lentamente la motricità grossolana a causa dell'accorciamento degli arti e del collo, della macrocefalia e dell'ipotonia. L'affastellamento dei denti è comune. Spesso i bambini presentano ginocchia vare. La stenosi lombare della porzione inferiore del canale spinale (con i conseguenti deficit neurologici) e le cardiopatie sono più frequenti nell'età adulta. L'obesità è comune. Gli adulti raggiungono un'altezza di 131 ± 5,6 cm (maschi) e 124 ± 5,9 cm (femmine). Il parto avviene con taglio cesareo a causa delle dimensioni ridotte del bacino.

L'acondroplasia è causata da una mutazione nel gene del recettore del fattore di crescita dei fibroblasti 3 (FGFR3), che codifica un recettore transmembrana, importante per la regolazione della crescita lineare delle ossa. Quasi tutte le mutazioni interessano una glicina specifica che sostituisce un'arginina (G380R), con conseguente mutazione con guadagno di funzione.

Non esistono criteri clinici diagnostici per l'acondroplasia. La diagnosi si basa sugli esiti degli esami radiologici e sui segni clinici. Le immagini dello scheletro evidenziano irregolarità metafisarie generalizzate. I test molecolari permettono di individuare la mutazione di FGFR3 in quasi tutti i pazienti, confermando la diagnosi.

La diagnosi differenziale si pone con l'ipocondroplasia, il nanismo tanatoforo (tipo I e II) e la sindrome SADDAN.

La diagnosi prenatale può avvenire casualmente durante l'ecografia di routine del terzo trimestre, che evidenzia l'accorciamento delle ossa lunghe. In tale caso, oppure in presenza di un genitore affetto da acondroplasia, è possibile esaminare il DNA fetale alla ricerca della mutazione di FGFR3, che conferma la diagnosi. Alcuni laboratori specializzati offrono la diagnosi genetica preimpianto.

La trasmissione è autosomica dominante; di conseguenza la consulenza genetica è possibile. Nell'80% dei pazienti, la malattia è causata da una mutazione de novo nei figli di genitori di statura nella media. Le coppie in cui uno dei genitori è affetto hanno una probabilità del 50% di trasmettere la malattia ai figli. Se entrambi i genitori sono affetti, la probabilità che i figli siano affetti da acondroplasia omozigote (una condizione letale) aumenta di un ulteriore 25%.

La presa in carico è multidisciplinare e preventiva. È necessario sottoporre i neonati ad esami di diagnostica per immagini del cervello e del tratto cervicale della colonna per valutare il forame magno e l'idrocefalo. La polisonnografia è necessaria per verificare la presenza delle apnee centrali durante il sonno. Eventuali anomalie riscontrate devono essere immediatamente riferite a un neurochirurgo per la valutazione e per un eventuale intervento chirurgico. Indipendentemente dalle immagini diagnostiche, si devono evitare le attività che comportano un rischio di lesione alla giunzione cranio-cervicale. Le infezioni dell'orecchio e l'otite media sierosa devono essere trattate e le problematiche uditive devono essere valutate. In caso di necessità, è possibile intraprendere un percorso di logopedia. Il trattamento delle apnee ostruttive durante il sonno può comprendere l'adenotonsillectomia, la perdita di peso e/o la ventilazione meccanica a pressione positiva continua. Nell'infanzia è necessario monitorare l'aumento del peso, per evitare successive complicanze. Si raccomanda di prevedere un supporto sociale e psicologico. L'incurvamento progressivo e sintomatico delle gambe può essere corretto chirurgicamente. Gli adulti possono necessitare di una laminectomia lombare. Il ricorso a procedure di allungamento degli arti rimane controverso.

L'aspettativa di vita è leggermente inferiore a quella della popolazione generale a causa delle malattie cardiovascolari.