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La FA è molto rara, finora sono stati descritti meno di 100 casi.

I neonati presentano spesso microcefalia e dismorfismi facciali. L'encefalopatia grave si manifesta con difficoltà all'alimentazione, ritardo della crescita, letargia e crisi epilettiche. Nei casi più gravi, i valori di Apgar sono bassi subito dopo la nascita, con bradicardia ed insufficienza respiratoria. La maggior parte dei bambini non raggiunge la fissazione visiva e non è in grado di parlare o camminare. I pazienti affetti in maniera meno grave sopravvivono oltre l'infanzia, manifestando comunque un significativo deficit cognitivo. Alcuni pazienti presentano solo deficit cognitivi moderati. È aumentato il rischio di sviluppare alcuni tumori, in particolare la leiomiomatosi familiare (si veda questo termine).

La FA è causata dalle mutazioni del gene FH (1q42.1), che codifica per la fumarato idratasi, un enzima che catalizza la trasformazione del fumarato in malato nel ciclo di Krebs. Le delezioni complete di FH sono letali, mentre i pazienti affetti in forma più lieve mantengono un'attività enzimatica residua.

La cromatografia degli acidi organici fornisce l'evidenza dell'escrezione di acido fumarico, spesso associato all'acido succinico e all'acido alfa-chetoglutarico. Altri segni comuni sono l'iperlattacidemia e l'iperammoniemia moderata. La diagnosi può essere confermata dal dosaggio dell'attività della fumarato idratasi nei leucociti o nei fibroblasti in coltura. La risonanza magnetica cerebrale rivela diverse anomalie, che comprendono atrofia cerebrale, dilatazione ventricolare e degli spazi extra-assiali, ritardo nella mielinizzazione, assottigliamento del corpo calloso e ipoplasia marcata del tronco encefalico. Possono essere presenti altre malformazioni dello sviluppo, come la polimicrogiria bilaterale e l'agenesia del corpo calloso.

L'aumento dei livelli di acido fumarico nelle urine può essere causato da stress metabolico; pertanto, il test per l'aciduria fumarica deve essere ripetuto dopo che il paziente si è stabilizzato. La diagnosi differenziale si pone con la polimicrogiria e la sindrome di Leigh (si vedano questi termini).

In oltre un terzo dei casi, si osservano polidramnios, ritardo della crescita prenatale e parto prematuro. L'ecografia fetale rivela ventricoli cerebrali dilatati e altre anomalie cerebrali.

La FA è trasmessa come carattere autosomico recessivo.

Nei pazienti affetti da FA, è disponibile solo un trattamento sintomatico. Per facilitare l'alimentazione nei neonati, può rendersi necessaria la gastrostomia. Le terapie per il controllo delle convulsioni non dovrebbero prevedere la dieta chetogenica, che è controindicata per questo gruppo di difetti enzimatici. In alcuni casi, per ridurre la scoliosi e migliorare la mobilità, può essere utile la fisioterapia. Sono necessarie l'educazione speciale e la terapia occupazionale, per cercare di migliorare le abilità motorie e lo sviluppo del linguaggio nei casi meno gravi. Nei pazienti che sopravvivono, sono necessari esami regolari per individuare eventuali tumori.

La prognosi è sfavorevole, fatta eccezione per quei pazienti che presentano esclusivamente un deficit cognitivo moderato. L'assenza completa dell'attività enzimatica è letale nell'infanzia e può associarsi a grave deficit psicomotorio: la comunicazione verbale e la mobilità autonoma sono limitate. I casi più lievi sopravvivono più a lungo, una situazione che può essere sottostimata.