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Die Prävalenz bei Feten beträgt 1:250 und bei lebend und tot Geborenen 1:10.000. HPE tritt weltweit auf.

Nach ansteigendem Schweregrad und anatomischen Merkmalen werden drei klassische Formen der HPE unterschieden: Lobäre, semilobäre und alobäre HPE. Beschrieben wurde auch ein milder Subtyp, die interhemisphärische Mittellinien-Variante (MIH). Der HPE-Phänotyp reicht bis zur Aprosenzephalie/Atelenzephalie (das schwerste Ende des Spektrums) und bis zur Schizenzephalie und septo-präoptischen HPE. Die weniger schweren Formen werden Mikroformen genannt und sind durch Mittelliniendefekte ohne die typischen Hirnfehlbildungen der HPE gekennzeichnet. Die verschiedenen Formen können aber nicht eindeutig voneinander unterschieden werden. Vielmehr besteht ein kontinuierliches Spektrum der abnormen Trennung der Hemisphären mit signifikanter inter- und intrafamiliärer klinischer Variabilität. In den meisten Fällen besteht eine Korrelation zwischen dem Schweregrad der fazialen und der zerebralen Anomalien (außer bei Fällen mit Mutation im ZIC2-Gen). Die hauptsächlichen Merkmale des Gesichtes sind (mit abnehmendem Schweregrad) Zyklopie, Proboscis, prämaxillare Agenesie, mediane oder beidseitige Lippenkiefergaumenspalte, Kolobom, Netzhautdysplasie, Choanalstenose, pyriforme Sinusstenose, Hypotelorismus und solitärer medianer oberer Schneidezahn. Auch ein ganz normales Gesicht ist möglich. Schwere Formen (besonders im Zusammenhang mit Chromosomenanomalien) sind oft letal, wobei die Mortalität durch die Schwere der Hirnfehlbildung und der assoziierten Defekte bestimmt wird. Begleitsymptome bei überlebenden Kindern sind verzögerte Entwicklung, Hydrozephalus, motorische Störungen, Fütterprobleme, gestörte Mundmotorik, Epilepsie und Funktionsstörung des Hypothalamus. Häufig sind endokrine Störungen durch Defekte der Hypophyse, z.B. zentraler Diabetes insipidus.

Die Ätiologie ist sehr heterogen und reicht von Chromosomenanomalien (z.B. Trisomie 13) über bekannte Syndrome (z.B. Smith-Lemli-Opitz-Syndrom, CHARGE-Syndrom) bis zu externen Ursachen (Schwangerschafts- Diabetes oder -Hypercholesterinämie). An nicht-chromosomaler, nicht-syndromaler HPE sind mindestens 14 Gene beteiligt, von den 4 häufig ((SHH(7q36), ZIC2(13q32), SIX3(2p21), TGIF(18p11)) und 10 seltener (PTCH1(9q22), GLI2 (2q14), FOXH1 (8q24), TDGF1 (3p21), DISP1 (1q42), NODAL (10q22), FGF8 (10q24), GAS1 (9q21), DLL1 (6q27) und CDON (11q23-q24)) mutiert gefunden werden. Die routinemäßige molekulare Analyse der 4 am häufigsten beteiligten Gene führt in 25% der Fälle zum Nachweis einer Mutation. In 22% der Fälle werden durch vergleichende genomische Hybridisierung (Array-CGH) Mikro-Rearrangements nachgewisen. Die genetische Komplexität der HPE ist aber noch ungeklärt.

Die schwersten Fälle können in der Schwangerschaft durch systematischen Ultraschall und Magnetresonanz-Bildgebung (MRI) erkannt werden. Postnatal führt das klinische Bild zur Diagnose.

Differentialdiagnosen sind Anenzephalie, schwerer angeborener Hydrozephalus, Walker-Warburg-Syndrom, große interhemisphärische Zyste, Otozephalie und andere Mittelliniendefekte.

Wegen der großen Zahl von Ursachen der HPE ist die genetische Beratung besonders komplex, und deshalb bleibt die Pränataldiagnostik der HPE auf Ultraschall und MRI beschränkt. Sie wird Müttern mit Diabetes und Familien mit HPE in der Vorgeschichte empfohlen.

Die symptomatische und unterstützende Behandlung erfordert ein multidisziplinäres Vorgehen.

Die Prognose wird durch den Schweregrad und die assoziierten Komplikationen bestimmt.