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Die PRPP-Synthetase-Überaktivität ist eine seltene Erkrankung mit weniger als 30 betroffenen Familien, die in der Literatur bis heute beschrieben wurden.

Die PRPP-Synthetase-Überaktivität betrifft vor allem Männer. Die meisten Patienten (ungefähr 75%) sind von der leichten Form betroffen. Diese manifestiert sich in der späten Pubertät oder im frühen Erwachsenenalter und zeigt sich häufig zunächst mit Harnsäurekristallen im Urin und Harnsteinen (in der Blase und/oder der Niere). Später entwickelt sich eine Gichtarthritis und schließlich ein Nierenversagen als Ergebnis der obstruktiven Uropathie durch die Ablagerung der Harnsäurekristalle. Die schwere Form beginnt im Säuglingsalter oder in der frühen Kindheit und zeigt, zusätzlich zu den klinischen Zeichen der leichten Form, neurologische Beeinträchtigungen. Hierzu gehört vor allem die Schallempfindungsschwerhörigkeit, Hypotonie, Ataxie, Entwicklungsverzögerung und/ oder geistige Behinderung. Heterozygote Mutationsträgerinnen sind entweder asymptomatisch oder zeigen leichte metabolische und neurologische Symptome.

Die Erkrankung ist auf eine Überaktivität der Ribosephosphatpyrophosphokinase 1 (PRS-1) zurück zu führen. Das Enzym katalysiert die Synthese von PRPP, einem Kofaktor bei der Synthese von Purin- und Pyrimidin-Nukleotiden. Diese PRS-1 Überaktivität führt zu einer Überproduktion von Purinnukleotiden und von Harnsäure (einem Abfallprodukt des Purinabbaus). Bei der schweren klinischen Form ist der Grund für die Überaktivität meist eine Gain-of-Function-Punktmutation im offenen Leserahmen des PRSP1-Gens (Xq22.3), welches für die PRS-1 kodiert. Dies führt zu einer Störung der allosterischen Kontrolle der PRS-1-Isoenzym-Aktivität. Die genauen molekularen Mechanismen, die zu der leichten Verlaufsform führen, sind bis jetzt noch nicht hinreichend verstanden, da keine Mutationen im PRSP1-Gen gefunden wurden. Es scheint jedoch eine Verbindung mit erhöhten Transkriptionsraten von PRSP1 zu geben.

Bei beiden Verlaufsformen basiert die Diagnose auf Blut- und Urinanalysen, die Hyperurikämie, Hyperurikosurie und Harnsäurekritalle im Urin zeigen. Die Diagnose wird dann durch einen PRS-Enzymaktivitäts-Test bestätigt, welches eine erhöhte Aktivität der PRS-1 in Fibroblasten, Lymphoblasten und Erythrozyten zeigt. Bei der schweren Verlaufsform bestätigt auch eine genetische Testung die Diagnose.

Differentialdiagnostisch können ein Hypoxanthin-Guanin-Phosphoribosyltransferase-Mangel und eine psychomotorische Entwicklungsstörung durch S-Adenosylhomocystein-Hydrolase-Defizienz in Betracht gezogen werden (siehe dort).

Testungen auf die Mutation bei Risikopatienten und eine pränatale Testung von männlichen Feten sind möglich, wenn die Mutation in der Familie identifiziert wurde.

Die PRPP-Synthetase-Überaktivität ist eine X-chromosomale Erkrankung mit vollständiger Penetranz. Eine betroffene Mutter hat eine 50%ige Wahrscheinlichkeit, die Erkrankung an ihre Kinder weiterzugeben. Ein betroffener Vater vererbt die Mutation nur an seine Töchter. De-novo Mutationen des PRSP1-Gens sind ebenfalls bekannt.

Die Behandlung der Überproduktion von Harnsäure mit Xanthinoxidasehemmern, wie Allopurinol oder Febuxostat, verhindert die Hyperurikämie und die Hyperurikosurie bzw. ihre Folgen. Wichtig ist eine Purin- und Fruktose-arme Diät zusammen mit der regelmäßigen Überwachung der Serum-Uratkonzentration. Eine Alkalisierung des Urins zur Vermeidung der Bildung von Nierensteinen wird empfohlen. Für Patienten, die unter der schweren Verlaufsform leiden, wird eine regelmäßige neurologische und audiometrische Evaluation empfohlen.

Bei der schweren Verlaufsform ist die Prognose ungewiss. Eine schwere Gicht kann, wenn nicht ausreichend therapiert, zu einer Niereninsuffizienz führen.