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Die weltweite Inzidenz wird auf etwa 1/40.000 geschätzt. Das Waardenburg-Syndrom Typ 1 (WS1) und Typ 2 (WS2) sind die häufigsten Formen des Waardenburg-Syndroms. Waardenburg-Syndrom Typ 3 (WS3) und Typ 4 (WS4) sind seltener, mit bisher nur wenigen weltweit beschriebenen WS3-Fällen. Das WS macht etwa 3% aller Fälle von angeborenem Hörverlust aus.

Die klinischen Manifestationen variieren inter- und intrafamiliär. Häufige klinische Manifestationen sind angeborene sensorineurale Taubheit, heterochrome oder hypoplastische blaue Iriden, weiße Stirnlocke oder frühzeitiges Ergrauen der Kopfhaare vor dem 30. Lebensjahr. All diese Manifestationen, zusammen mit einer auffälligen Familiengeschichte, sind Hauptkriterien, ebenso wie die Dystopia canthorum in WS1 und WS3. Nebenkriterien umfassen eine kongenitale Leukodermie, eine Synophrys/ mediale Augenbrauenhaare, eine breite/hohe Nasenwurzel mit prominenter Columella und hypoplastische Alae Nasi. Das WS ist definiert durch das Vorhandensein von mindestens 2 Hauptkriterien oder 1 Haupt- und mindestens 2 Nebenkriterien (frühes Ergrauen der Haare wird je nach WS-Typ als Haupt- oder Nebenkriterium betrachtet). Das WS1 kombiniert diese Kriterien mit einer Dystopia canthorum. Das Fehlen von einer Dystopia canthorum unterscheidet WS2 klinisch von WS1, während WS3 ähnlich zu WS1 ist, aber zusätzlich Auffälligkeiten der oberen Gliedmaßen beinhaltet. WS4 wird als WS2 mit zusätzlichen Merkmalen der Hirschsprung-Krankheit charakterisiert.

Das WS ist genetisch heterogen. Bisher wurden Mutationen in 6 verschiedenen Genen identifiziert: PAX3 (2q36.1), MITF (3p14-p13), SNAI2 (8q11.21), SOX10 (22q13.1), EDNRB (13q22.3) und EDN3 (20q13.32). Mutationen im PAX3 Gen sind mit WS1 und WS3 assoziiert, während das MITF Gen bei einem WS2 mutiert ist. Digene Vererbung einer MITF Mutation in Kombination mit einer TYR Mutation (und/oder dem TYR^R402Q hypomorphen Allel) wurde in zwei Familien mit WS2 und okulärem Albinismus berichtet. Homozygote SNAI2 Deletionen wurden bei zwei WS2-Patienten beschrieben. SOX10 Mutationen wurden bei Patientin mit WS4 und WS2 gefunden. Mutationen im EDNRB und EDN3 Gen wurden auch bei einem WS4 berichtet.