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Weltweit wurden etwa 150 Fälle beschrieben. MLS wurde in Europa, Nord- und Südamerika und Japan ohne offenkundige Häufung beschrieben. Die Erkrankung betrifft vor allem männliche Patienten; weibliche Träger entwickeln nur selten ein neurologisches Syndrom.

Neurologische Symptome setzen im Alter von 25-60 Jahren ein, die Dauer der Erkrankung kann mehr als 30 Jahre betragen. Bei rund 1/3 der Patienten ist das erste Symptom eine Chorea, die von derjenigen, die bei der Huntington-Krankheit (siehe dort) beobachtet wird, nicht unterschieden werden kann. Im weiteren Verlauf der Erkrankung entwickel die meisten Patienten eine Chorea. Weitere unwillkürliche Bewegungen sind faziale Dyskinesien, Vokalisierungen und in seltenen Fällen Schluck-Dystonien. Psychiatrische Symptome (Depressionen, schizophrenieartige Psychosen und Zwangsstörung (OCD)) sind häufig und können viele Jahre vor den Bewegungsstörungen auftreten. Eine Untergruppe der Patienten entwickelt kognitive Defizite, vor allem in späteren Stadien der Erkrankung. Generalisierte Anfälle und Muskelschwäche (selten schwere) und Atrophie treten bei etwa der Hälfte der Patienten aufs. Eine (klinisch unterschiedlich schwere) MLS-Myopathie kann bei einigen Patienten zu Rhabdomyolyse prädisponieren, insbesondere bei neuroleptischer Medikation. Weitere mögliche neuromuskuläre Störungen sind senso-motorische axonale Neuropathie und neurogene Muskelatrophie. Rund 60% der Patienten entwickeln eine Kardiomyopathie, die sich mit Vorhofflimmern, malignen Arrhythmien oder einer dilatativen Kardiomyopathie manifestiert. Herzkomplikationen sind eine häufige Todesursache. Einige weibliche heterozygote Träger zeigen MLS-bezogene ZNS-Symptome sowie entsprechende neuropathologische Veränderungen. MLS kann Teil eines 'Contiguous-Gene-Syndrom' (Syndrom unter Beteiligung benachbarter Gene) auf dem X-Chromosom sein, z.B. Chronischer Granulomatose, Duchenne-Muskeldystrophie oder X-chromosomaler Retinitis pigmentosa (siehe jeweils dort).

MLS wird durch Mutationen im XK-Gen (Xp21.1) verursacht. Dieses Gen kodiert für das XK-Protein, zu dem auch das Kx-Erythrozyten-Antigen gehört. Die meisten pathogenen Mutationen sind Nonsense-Mutationen oder Deletionen, die sehr wahrscheinlich eine Verkürzung oder Fehlen des XK-Protein zur Folge haben, welches zum Verlust der Bindungsstelle des Kell-Proteins führt.

Die Diagnose kann schwierig sein. Die CK-Werte sind fast stets erhöht. Das Verfahren der Wahl bei männlichen Patienten ist der Nachweis des Fehlens des Kx-Antigens und der verminderten Menge Kell-Antigen auf den Erythrozyten. Weiblichen Heterozygote werden durch Fluoreszenz-absorbierende Zellsortierung mit Kell-Antigenen diagnostiziert. Der Nachweis einer Mutation im XK-Genn bestätigt die Diagnose.

Die Differentialdiagnosen hängen von den Symptomen ab und umfassen die Chorea-Akanthozytose, die Huntington-Krankheit, Huntington-artige Störungen und das Tourette-Syndrom (siehe jeweils dort).

Routineverfahren für pränatale Tests können angewandt werden.

Eine genetische Beratung wird empfohlen. Betroffene männliche Patienten geben das mutierte X-Chromosom an ihre Töchter weiter. Deren Söhne entwickeln mit einer 50%-Wahrscheinlichkeit eine MLS, während die Töchter mit 50% Wahrscheinlichkeit Überträgerinnen sind.

Bislang steht keine kurative oder den Krankheitsverlauf modifizierende Behandlung zur Verfügung, das Krankheitsmanagement ist rein symptomatisch. MLS-Patienten und symptomfreie Träger des McLeod-Blutgruppen-Phänotyps sollten sich wegen der Möglichkeit schwerwiegender Herzkomplikationen einer kardiologischen Untersuchung unterziehen.

MLS ist eine dauerhaft fortschreitende Erkrankung mit ungünstiger Prognose. Ein plötzlicher Tod kann aufgrund von Anfällen, einer möglichen vegetativen Fehlfunktion und durch plötzlichen Herztod eintreten. Auch eine allmähliche generalisierte Schwäche mit tödlicher Aspirationspneumonie oder systemischen Infektionen ist möglich.