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Noonan-Syndrom
Krankheitsdefinition
Eine seltene, hochvariable, multisystemische Erkrankung, die gekennzeichnet ist durch Kleinwuchs, typische faziale Dysmorphien, angeborene Herzfehler, Kardiomyopathie und ein erhöhtes Risiko, im Kindesalter Tumore zu entwickeln.
ORPHA:648
Klassifizierungsebene: Störung- Synonym(e): -
- Prävalenz: 1-5 / 10 000
- Erbgang: Autosomal-rezessiv oder Autosomal-dominant
- Manifestationsalter: Kindesalter, Kleinkindalter, Vorgeburtlich, Neugeborenenzeit
- ICD-10: Q87.1
- ICD-11: LD2F.15
- OMIM: 163950 605275 609942 610733 611553 613224 613706 615355 616559 616564 618499 618624 619087
- UMLS: C0028326
- MeSH: D009634
- GARD: 10955
- MedDRA: 10029748
Zusammenfassung
Epidemiologie
Die Prävalenz des Noonan-Syndroms (NS) unter Lebendgeborenen wird auf 1:1.000 bis 1:2.500 geschätzt.
Klinische Beschreibung
NS tritt typischerweise in der Neugeborenenperiode mit Fütterungsproblemen und Gedeihstörungen auf. Charakteristische Gesichtszüge sind im Säuglingsalter oft ausgeprägter: hohe breite Stirn, Hypertelorismus, Lidkrampf und schräg nach unten verlaufende Lidspalten, tief angesetzte, dicke, nach hinten gedrehte Ohren, tiefes Philtrum, Mikrognathie, lockiges Haar und ein kurzer Hals, manchmal mit Pterygium colli. Mit zunehmendem Alter wird das Gesicht dreieckig, mit ausgeprägten Hautfalten. Der häufigste angeborene Herzfehler ist die Pulmonalklappenstenose (50-60%) mit Pulmonalklappendysplasie und verschiedenen Arten von Herzfehlbildungen (Vorhofseptumdefekt, Ventrikelseptumdefekte ect.). Hypertrophe Kardiomyopathie pränatalen Ursprungs ist häufig (20%) und kann stabil oder rasch fortschreitend sein. Die Dilatation der Koronararterien und die Moya-Moya-Krankheit können sich mit zunehmendem Alter entwickeln. Die Wachstumsverzögerung betrifft 50%, selten in Verbindung mit Wachstumshormonmangel. Gewichtszunahme ist schwierig und viele Patienten bleiben ein Leben lang schlank. Zu den orthopädischen Manifestationen gehören Sternumdeformität, Talipes equinovarus und progressive Skoliose (Beginn im Jugendalter). Die Haut an Händen und Füßen ist oft trocken und manchmal hyperkeratotisch. Das Haar ist lockig und kann dick oder spärlich sein. Ein peripheres Lymphödem kann vorhanden sein. Augenanomalien (Schielen, Refraktionsfehler) und Zahnengstand sind häufig. Ein Hörverlust liegt in 10% der Fälle vor. Verzögertes Sprechen und Lernschwierigkeiten betreffen 30-40%. Intelligenzminderung (oft leicht) ist in 10-20% der Fälle vorhanden. Dyspraxie Aufmerksamkeitsdefizitsyndrom, Unruhe, Stimmungsstörungen und emotionale Störungen sind nicht selten, ebenso wie Schwierigkeiten beim Erkennen und Ausdrücken von Emotionen, was soziale Interaktionen erschwert. Die motorische Entwicklung und die Pubertät sind verzögert, bei etwa 50% liegt Kleinwuchs vor. Ein einseitiger oder beidseitiger Kryptorchismus liegt bei zwei Dritteln der Jungen vor. Eine Hypofertilität bei Männern ist möglich. Eine Schilddrüsenfunktionsstörung kann auftreten. Gerinnungsstörungen sind häufig, aber selten klinisch signifikant. Im Kindesalter besteht ein erhöhtes Risiko für Tumore und Leukämien (insbes. JMML) mit einem kumulativen Krebsrisiko von etwa 4% bis zum 20. Lebensjahr. Das Risiko für häufige Krebserkrankungen bei Erwachsenen scheint nicht erhöht zu sein.
Ätiologie
Etwa die Hälfte der Fälle wird durch Mutationen im PTPN11-Gen (12q24.1) verursacht, weitere 15% durch Mutationen im SOS1-Gen (2p22.1). Seltener werden krankheitsverursachende Veränderungen in RAF1 (3p25.2), RIT1 (1q22) und LZTR1(22q11.21) und anderen Genen, die mit dem RAS/MAPK-Signalweg assoziiert sind, gefunden. Das klinische Spektrum des NS kann sich in Abhängigkeit zu den verursachenden Genen leicht unterscheiden, und einige Formen wurden als ''Noonan-ähnlich'' beschrieben (Noonan-ähnliches Syndrom mit juveniler myelomonozytischer Leukämie und Noonan-ähnliches Syndrom mit losem Anagenhaar, s.dort).
Diagnostische Verfahren
Die Diagnose stützt sich auf klinische Manifestationen, kann aber aufgrund der sehr variablen Präsentation schwierig sein. Molekulargenetische Tests der verursachenden Gene helfen bei der Diagnose und der genetischen Beratung. Leichte Fälle können undiagnostiziert bleiben und erst im Erwachsenenalter nach der Geburt eines stärker betroffenen Kindes klinisch bemerkt werden.
Differentialdiagnose
Zu den Differentialdiagnosen gehören das Kardio-fazio-kutane Syndrom, das Costello-Syndrom, Neurofibromatose Typ 1, Noonan-Syndrom mit multiplen Lentiginen (alle RASopathien), Baraitser-Winter-, Aarskog- und Escobar-Syndrom.
Pränataldiagnostik
Eine pränatale Diagnose ist an Chorionzotten oder Fruchtwasser möglich. Pränatale Anzeichen von NS sind unspezifisch: erhöhte Nackentransparenz, zystisches Hygroma und/oder Aszites (das zum fetalen Tod führen kann), Polyhydramnios, Kardiomyopathie und angeborener Herzfehler.
Genetische Beratung
Die Vererbung von NS ist autosomal-dominant, mit Ausnahme von LZTR1, das entweder dominant oder rezessiv sein kann. Den betroffenen Familien sollte eine genetische Beratung angeboten werden.
Management und Behandlung
Die Behandlung erfordert einen multidisziplinären Ansatz. Kardiovaskuläre Anomalien werden mit Standardansätzen behandelt. Die Behandlung der Wachstumsretardierung mit Wachstumshormon ist nach wie vor umstritten. Entwicklungsstörungen sollten frühzeitig behandelt werden.
Prognose
Die Prognose ist variabel, da die Darstellung von milden/unerkannten Manifestationen im Erwachsenenalter bis hin zu schweren Störungen mit lebensbedrohlicher Herzkrankheit oder Malignität im Säuglingsalter reicht. Eine schwere Kardiomyopathie kann zu einem frühen Ableben führen.
Detaillierte Informationen
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