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La prevalencia de la enfermedad se estima en 1/27.000 - 1/54.000 en Europa y es menor en Australia (1 de cada 113.300) y en Serbia (1/526.000). La enfermedad afecta predominantemente a los varones, que presentan una probabilidad de entre 4 y 5 veces más alta de verse afectados y de perder la visión.

Aunque los portadores pueden permanecer asintomáticos, pueden presentar cambios reconocibles en el examen oftalmológico. El debut de la neuropatía óptica hereditaria de Leber (NOHL) suele producirse en la edad adulta joven (18-30 años) y se divide en las fases subaguda (<6 meses desde el inicio) y dinámica (6-12 meses). Por lo general, la enfermedad se manifiesta inicialmente con una pérdida de la visión central repentina e indolora que puede producirse en ambos ojos simultáneamente o de forma secuencial (la pérdida de visión en el segundo ojo se produce semanas o meses después que en el primero). La pérdida visual suele estabilizarse en un plazo de 4 a 6 meses. Sin embargo, muchos pacientes continuarán mostrando una expansión del escotoma central, produciendo un nivel más profundo de ceguera durante un período de años (etapa crónica). Los síntomas extraoculares (trastornos motores, distonía, temblor postural y ataxia cerebelosa) son poco frecuentes, pero cuando están presentes se hace referencia a la enfermedad de Leber plus.

La NOHL está causada por mutaciones en el ADN mitocondrial (ADNmt). Se ha descrito que más del 90% de las mismas se encuentra en nucleótidos en las posiciones 3460, 11778 ó 14484 correspondientes a los genes de la subunidad del complejo I de la cadena respiratoria del mtDNA MT-ND1, MT-ND4, y MT-ND6, respectivamente. También hay otros factores genéticos o epigenéticos que pueden afectar al desarrollo de esta enfermedad. Además, el gen NDUFS2 (1q23.3) puede estar asociado con un fenotipo similar a la NOHL.

El diagnóstico se basa en los antecedentes familiares y del paciente, además de un examen oftalmológico y pruebas genéticas del ADNmt. El examen inicial debe incluir pruebas de agudeza visual, visión en color, examen del fondo de ojo, campos visuales y tomografía de coherencia óptica (OCT). La inflamación de la cabeza del nervio óptico, la tortuosidad vascular, la telangiectasia peripapilar, la microangiopatía y los escotomas centrales en las pruebas de campo visual son signos de NOHL. La OCT confirma la inflamación de la capa de fibras nerviosas de la retina. También se observa discromatopsia rojo-verde durante las pruebas de visión en color y pseudopapiledema en la angiografía con fluoresceína. Es típico tener una agudeza visual igual o por debajo de 20/200 en el test de Snellen.

El diagnóstico diferencial incluye la neuritis óptica, la atrofia óptica autosómica dominante (AOAD), el síndrome de Wolfram, las neuropatías ópticas metabólicas (tóxicas, nutricionales y combinadas), los tumores quiasmáticos y la neuropatía óptica isquémica anterior.

La presencia prenatal de la variante patogénica del ADNmt para la NOHL no permite predecir la aparición de la enfermedad, la edad de inicio o la pérdida de visión.

La NOHL es una enfermedad de herencia materna. Las mujeres portadoras transmiten la mutación a todos sus descendientes, mientras que los varones portadores no la transmiten a su descendencia. Se debe proporcionar consejo genético a las familias afectas, aunque éste se ve dificultado por la penetrancia incompleta de las variantes patogénicas. Aunque es extremadamente infrecuente, el modo de herencia de NDUFS2 es autosómico recesivo.

Las ayudas para la baja visión constituyen el principal tratamiento de apoyo que se ofrece a los pacientes. Es importante que los pacientes eviten la exposición tóxica al alcohol, al humo (tabaco y ambiental) y a ciertos antibióticos que interfieren con la fosforilación oxidativa mitocondrial. En cuanto a tratamientos farmacológicos, hay varios compuestos que han mostrado resultados positivos en la moderación de la pérdida visual. La idebenona (aprobada en EE.UU. y Europa), muestra una modesta mejoría visual al cabo de un año, y debe iniciarse lo antes posible en los pacientes en las fases subaguda y dinámica de la enfermedad <12 meses). En la actualidad, se carece de pruebas suficientes para el tratamiento de pacientes en fase crónica. Se están realizando múltiples ensayos clínicos con otros compuestos y terapias génicas; en particular, EPI-743 ha demostrado su eficacia en un pequeño estudio abierto para la NOHL.

La edad de inicio de los síntomas y la mutación causante son factores que determinan el pronóstico de la enfermedad, siendo éste más favorable en los pacientes más jóvenes. Algunos pacientes, especialmente aquellos con la mutación 14484, muestran una recuperación parcial espontánea 1-2 años después del inicio; aunque la mejora del campo visual suele ser incompleta, la recuperación de la agudeza visual puede ser drástica. El 30-50% de los varones portadores y el 80-90% de las mujeres portadoras no experimenta ceguera. La ceguera total es infrecuente.